科學家Nature發布表觀遺傳重大發現

日期：2016-02-18 08:57:41

發表在2月10日《自然》（Nature）雜志上的一項新研究，描繪了可顯著促進基因轉換為蛋白質的一種小化學修飾。這一研究發現與近期其他的研究結果一起，為分子生物學“中心法則”增添了一個關鍵的新層面：表觀轉錄組（epitranscriptome）。

論文的資深作者、芝加哥大學化學系教授、霍華德休斯醫學研究所研究員何川（Chuan He）說：“這一研究發現為我們進一步打開了通往一個全新生物學世界的窗口。這些修飾對于幾乎所有的生物學過程都有著重要的影響。”

分子生物學的中心法則描述了遺傳信息從DNA拷貝為臨時的RNA“轉錄物”，后者為蛋白質生成提供指令的這一細胞信號通路。自Francis Crick于1956年首次提出這一假設理論以來，科學家們已發現了大量調控這一過程的DNA和蛋白質修飾。

然而直到近年，科學家們才將焦點放在特異靶向RNA步驟的動態修飾上來。2011年，何川的研究小組發現了第一個可以逆轉最普遍的mRNA甲基化修飾：N6-甲基腺苷（m6A）的RNA去甲基化酶，證明和DNA及蛋白質中看到的一樣，添加和移除這一甲基可以顯著影響這些信使RNA，并影響基因表達。隨后，科學家們發現，動態及可逆的m6A甲基化修飾控制了大多數信使RNA的代謝和功能及蛋白質生成。

在這項Nature新研究中，來自芝加哥大學和以色列特拉維夫大學的研究人員描繪了第二種功能性mRNA甲基化修飾：N1-甲基腺苷（m1A）。像m6A一樣，這種小化學修飾進化上保守且常見，存在于人類、嚙齒類動物和酵母中。但它的定位及對基因表達的影響反映了一種新的表觀轉錄組控制形式，表明了一個更大的細胞“控制面板”。

何川說：“發現m1A具有非常重要的意義，不僅因為其自身具有影響生物過程的潛力，并且它還證實了不止有一個功能修飾這一假說。有可能在不同的位點有多種修飾，每一種攜帶了一種不同的信息控制了mRNA的命運和功能。”

研究人員估計，m1A存在于三分之一以上人類表達基因的轉錄物上。一些甲基化基因相比于未甲基化基因翻譯增加，在所有細胞類型中生成的蛋白質水平增高了近2倍。這表明像m6A一樣，m1A有可能是細胞在諸如細胞分裂、分化等重要的過程中或處于壓力下時，快速促進成百或成千特異基因表達的一種機制。

何川說：“mRNA是調控基因表達的一個完美場所，因為它們可以編碼來自轉錄的信息，直接影響翻譯；你可以添加一條共有序列到一組基因中，利用這一序列的一種修飾可以輕易地同時控制數百種轉錄物。如果你想快速改變幾百種或一千種基因的表達，這提供了最好的方法。”

然而，盡管m1A 和m6A發揮了互補效應，它們是通過不同的信號通路來影響mRNA的。一些研究發現m6A主要定位在信使RNA分子的尾部，提高了它們的翻譯和周轉速度，m1A則主要靠近mRNA轉錄物的起始密碼子——蛋白質翻譯開始之處。不同的機制使得可以更精細地調節轉錄后基因表達，或在不同的生理狀況下選擇性激活特殊的基因。

Weill Cornell醫學院副教授Christopher Mason（未參與該研究）說：“這項研究描繪了‘表觀轉錄組’這一令人興奮的新領域中一個突破性的發現。這項工作的重要之處在于，近期的研究發現m6A富集于基因兩端，而現在我們知道m1A幫助調控了基因起點，這提出了許多關于揭示這一‘表觀轉錄組密碼’的問題。”

未來的研究將探究m1A甲基化在人類發育、糖尿病和癌癥一類疾病中的作用，以及其作為治療靶點的潛力。

此外，在同一日的Nature Chemical Biology雜志上，來自北京大學的研究人員報告稱他們開發出了一種新技術，通過全轉錄組繪圖揭示出了可逆及動態的m1A甲基化組。他們的新方法使得可以綜合分析m1A修飾，為研究通過可逆及動態的m1A甲基化作用實現的潛在表觀遺傳調控的功能提供了寶貴的工具。