Nature：諾獎分子再獲重要突破
日期：2016-02-04 08:39:48
G蛋白偶聯受體（GPCR）是一個備受矚目的蛋白大家族，這些蛋白位于細胞膜中，負責將激素和神經遞質等外部信號傳入細胞，觸發一系列的生化反應。GPCR與人類健康密切相關，據統計約有30%的現代藥物都以這類蛋白為靶標。正因為這類蛋白非常重要，GPCR的相關研究獲得了2012年的諾貝爾化學獎。
雖然人們已經破解了許多GPCR的分子結構，但還不清楚它們是如何傳遞信號的。本期Nature雜志發表的一項研究闡明了GPCR與藥物結合時發生的結構改變，以及這種結構改變將信號傳遞到細胞內的具體機制。
Basel大學的Stephan Grzesiek領導研究團隊通過核磁共振（NMR）深入研究了β1腎上腺素能受體（β1-adrenergic receptor）。他們分析了這種受體對多種藥物的應答，空前詳細地描述了GPCR的作用機制。
β1腎上腺素能受體鑲嵌在心肌細胞膜中，可將細胞外信號分子的結合轉化為細胞內蛋白的激活。舉例來說，去甲腎上腺素通過這一途徑誘導細胞中的信號級聯，最終提高心率和血壓。而β受體阻滯劑（beta-blocker）能阻止去甲腎上腺素的結合，并由此降低心率。
“我們觀察了這種受體如何識別配體，解讀其化學結構，并通過改變自身結構將信息傳遞到細胞內部。β1腎上腺素能受體的這種作用機制也同樣適用于整個GPCR家族，”文章第一作者Shin Isogai說。
這項研究還指出，NMR可以揭示藥物與GPCR的結合強度，及其觸發細胞內應答的效力。這一技術有望幫助人們進行藥物篩選和藥物研發。
2013年05月Scripps研究所TSRI的科學家們在Nature雜志上發表文章，解析了人類SMO受體結合小分子拮抗劑時的跨膜區域，獲得了高分辨率的晶體結構。SMO受體是hedgehog信號通路中的關鍵信號傳導子，屬于F類G蛋白偶聯受體。SMO受體負責維系胚胎的正常發育，該蛋白的異常與癌癥有關。
2013年12月Science雜志發表的一項研究，揭示了一種重要G蛋白偶聯受體在天然條件下的3D結構。研究人員利用目前最強力的X射線激光器，對人類的5-羥色胺受體進行了研究，該蛋白與學習、情緒和睡眠有關，是肥胖、抑郁和偏頭痛藥物的靶標。為了模擬細胞環境，科學家們在脂肪凝膠中制備該受體的結晶。
斯坦福大學醫學院的Brian Kobilka教授因為G蛋白偶聯受體研究與Robert Lefkowitz分享了2012年的諾貝爾化學獎。Kobilka教授在G蛋白偶聯受體研究領域做出了卓越的貢獻，促成了許多新藥物的研發。他2014年的林道諾貝爾獎得主大會上，與青年學者們分享了自己三十年專攻一個問題的經歷。
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