Cell揭示重要發(fā)育調(diào)控機制
日期：2016-02-02 08:46:13
魯汶大學VIB研究所的Bassem Hassan研究小組發(fā)現(xiàn)了從前未知的一種機制，這一機制在物種間高度保守，通過精確地時間控制對大腦發(fā)育至關(guān)重要的一個蛋白質(zhì)家族：proneural蛋白的活性調(diào)控了神經(jīng)發(fā)生。這一機制——一種簡單的可逆的化學修飾對于生成充足數(shù)量的神經(jīng)元、它們的分化及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育至關(guān)重要。
我們的神經(jīng)系統(tǒng)是由驚人多樣的神經(jīng)元所構(gòu)成。然而只有極少數(shù)的蛋白是生成及決定這些數(shù)以億計神經(jīng)元身份的必要蛋白。更少數(shù)量的proneural蛋白，啟動并調(diào)控了大腦發(fā)育和神經(jīng)發(fā)生（神經(jīng)干細胞生成功能性神經(jīng)元）。這些proneural蛋白是一些轉(zhuǎn)錄因子，能夠控制其他蛋白質(zhì)的表達。
它們只在神經(jīng)發(fā)生早期非常短暫地表達。精確地時間調(diào)控proneural蛋白的活性以及這種調(diào)控促成神經(jīng)分化的方式，是這一系統(tǒng)有待闡明的一個關(guān)鍵方面。在非常有限的時間里少量的表達蛋白是如何控制生成這樣大量及不同數(shù)量的神經(jīng)元的？短暫表達這些蛋白的因與果是什么？最后，這一實現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的機制在物種間保守嗎？
以往在果蠅及小鼠中完成的研究表明，在神經(jīng)干細胞中proneural蛋白一開始以非常低的水平表達，之后通過自激活來提高表達水平。這種突然的增高很快就停止了。因此Proneural蛋白的活性具有兩個特征：顯著的幅度和有限的持續(xù)時間。然而一個自激活自身表達的蛋白是如何在表達高峰時消失的？結(jié)果表明，存在一種過去未知的機制壓倒自激活，同步了proneural蛋白表達的幅度和持續(xù)時間。
為了解答這些問題，Bassem Hassan研究小組研究了果蠅視網(wǎng)膜發(fā)育過程中proneural蛋白質(zhì)表達的控制及相關(guān)機制。討論中的這些蛋白控制了神經(jīng)干細胞分化為視網(wǎng)膜神經(jīng)元。
研究人員發(fā)現(xiàn)了一種二元的“全或無”（all-or-nothing）機制可以失活proneural蛋白：這一蛋白質(zhì)的一個組成部分高度保守地存在于從果蠅、小鼠到人類不同的物種中，在這一區(qū)域內(nèi)有一種可逆的化學修飾（磷酸化）。這一機制促使建立了功能性神經(jīng)元網(wǎng)絡。
事實上，抑制這一磷酸化作用改變了proneural蛋白的活性，導致了靶基因的表達發(fā)生改變，阻止了正常大腦發(fā)育。這些改變干擾了神經(jīng)元的信號傳導，對它們的數(shù)量和多樣性產(chǎn)生了負面影響。有意思地是，抑制這一“全或無”機制可使得靶基因的表達發(fā)生量變。活化和失活proneural蛋白之間數(shù)量的平衡似乎調(diào)控了對神經(jīng)發(fā)生的這種精細且精確的時間控制。
這些結(jié)果在另一個實驗模型中得到驗證，由此揭示出存在一種物種間高度保守且通用的機制，其調(diào)控了大腦發(fā)育過程中的神經(jīng)發(fā)生及生成足夠且不同數(shù)量的神經(jīng)元。
一些阻止這一化學修飾的突變可引發(fā)影響神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的疾病。因此闡明這一機制最終可推動開發(fā)出一些治療方案。并且，在他們的一生中，成人會生成一些幫助維持所有的認知能力，并在記憶中起重要作用的新神經(jīng)元。了解在成人神經(jīng)發(fā)生過程中這一機制的作用有可能為對抗一些退行性疾病打開一條有前景的途徑。
神經(jīng)發(fā)生是包括從神經(jīng)干細胞增殖并經(jīng)歷均衡和不均衡性分裂成為定向祖細胞，并逐漸向功能區(qū)域遷移、不斷發(fā)生可塑性變化并與其他神經(jīng)元建立突觸聯(lián)系從而產(chǎn)生神經(jīng)功能的完整的過程。最近，來自美國的研究人員通過將兩種相對較新的成像技術(shù)的優(yōu)勢結(jié)合起來，對一個廣為接受的神經(jīng)發(fā)育模型提出了質(zhì)疑。
來自同濟大學生命科學與技術(shù)學院、中科院生物物理研究所的研究人員證實，在發(fā)育小鼠大腦中LSD1共抑制因子Rcor2協(xié)調(diào)了神經(jīng)發(fā)生。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布在1月22日的《自然通訊》（Nature Communications）雜志上。
在發(fā)表在Cell雜志上的另一項研究中，研究人員還發(fā)現(xiàn)在紋狀體這一與運動控制和認知功能相關(guān)的大腦區(qū)域中成人不斷地生成了新的神經(jīng)元，這些神經(jīng)元可能在中風康復中起重要的作用，并或許能促成針對某些神經(jīng)退行性疾病的新療法。
