Science揭示驚人的癌癥起源

日期：2016-02-01 08:55:33

波士頓兒童醫(yī)院的研究人員第一次在活體動(dòng)物中，顯影了癌癥起源于第一個(gè)受累細(xì)胞的過程并觀察了它的擴(kuò)散。他們的研究工作有可能會(huì)改變科學(xué)家們認(rèn)識(shí)黑色素瘤及其他癌癥的方式，促使開發(fā)出一些新的早期治療方法阻止癌癥扎根。相關(guān)論文發(fā)表在1月29日的《科學(xué)》（Science）雜志上。

論文的第一作者、波士頓兒童醫(yī)院Leonard Zon實(shí)驗(yàn)室博士后Charles Kaufman 說：“為什么機(jī)體內(nèi)的一些細(xì)胞已經(jīng)有了癌癥中看到的突變，行為卻又不完全像癌癥，這是一個(gè)重要的秘密。我們發(fā)現(xiàn)癌癥起始于癌基因激活或抑癌基因失活之后，并涉及了一種改變讓一個(gè)單細(xì)胞回復(fù)到了干細(xì)胞狀態(tài)。”

Kaufman和同事們發(fā)現(xiàn)，這種改變涉及到一組基因，可以靶向它們來阻止癌癥發(fā)生。

這項(xiàng)研究通過在一段時(shí)間內(nèi)成像活體斑馬魚追蹤了黑色素瘤的形成。所有的斑馬魚都攜帶了人類癌癥突變BRAFV600E（這種突變存在于大多數(shù)的良性痣中），并喪失了抑癌基因p53。

Kaufman和同事們改造了斑馬魚使得在crestin基因被開啟時(shí)每個(gè)細(xì)胞都會(huì)發(fā)出綠色的熒光。他們將Crestin作為了表明干細(xì)胞特征性遺傳程序激活的“燈塔”。在胚胎發(fā)育后這一程序通常會(huì)關(guān)掉，但偶爾，出于未知的原因，在某些細(xì)胞中這一程序中的crestin和其他基因會(huì)再度開啟。

論文的高級(jí)研究員、波士頓兒童醫(yī)院干細(xì)胞研究項(xiàng)目主任Zon博士說：“我們偶爾會(huì)在斑馬魚上看到一個(gè)綠色斑點(diǎn)。當(dāng)我們追蹤這些斑點(diǎn)時(shí)，發(fā)現(xiàn)它們100%會(huì)變?yōu)槟[瘤。”

引起黑色素瘤的細(xì)胞

當(dāng)Kaufman、Zon和同事們觀察這些早期癌細(xì)胞有什么不同之時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)crestin和其他激活的基因都是在斑馬魚胚胎發(fā)育過程中——具體說來，是神經(jīng)嵴內(nèi)生成黑色素細(xì)胞的那些干細(xì)胞中開啟的同一批基因。

Zon說：“最酷的是，這組基因也在人類黑色素瘤中被開啟。這改變了細(xì)胞命運(yùn)，使之回復(fù)至神經(jīng)嵴狀態(tài)。”

癌癥思考模式的轉(zhuǎn)換？

Zon和Kaufman提出了一個(gè)新的癌癥形成模型，退回到了數(shù)十年前的一個(gè)舊概念“區(qū)域癌化”（field cancerization）。他們提出在癌基因激活及抑癌基因沉默或丟失時(shí)正常組織已做好了準(zhǔn)備癌變，但只有組織中的一個(gè)細(xì)胞回復(fù)到更原始的胚胎狀態(tài)并開始分裂時(shí)才會(huì)形成癌癥。他們相信這一模型不僅適用于黑色素瘤，還適用于大多數(shù)（并非全部）的癌癥。

Zon是干細(xì)胞領(lǐng)域的權(quán)威科學(xué)家，其曾擔(dān)任國(guó)際干細(xì)胞協(xié)會(huì)主席，ISSCR創(chuàng)會(huì)會(huì)長(zhǎng)。近年其領(lǐng)導(dǎo)研究小組取得不少重大的研究成果。2013年，其利用一種新型快速培養(yǎng)系統(tǒng)，在小鼠模型中促進(jìn)了肌肉的生長(zhǎng)，逆轉(zhuǎn)了杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥。并且利用相同的化合物配方，還成功的在培養(yǎng)皿中生長(zhǎng)出了人類肌細(xì)胞。這一研究成果公布在Cell雜志上。并被作為雜志封面推薦。

2015年3月，Zon課題組的科學(xué)家們構(gòu)建了一個(gè)以CRISPR/Cas9為基礎(chǔ)的載體系統(tǒng)。這個(gè)載體可以在斑馬魚中介導(dǎo)組織特異性的基因失活。這項(xiàng)研究發(fā)表在近期的Developmental Cell雜志上。

2015年7月，利用大型的斑馬魚藥物篩查模型，Zon領(lǐng)導(dǎo)研究人員鑒別出了一組可以幫助骨髓移植物植入的有效化合物。Zon博士說發(fā)布在Nature雜志上的這些研究結(jié)果將有可能在一兩年內(nèi)促成一些針對(duì)癌癥和血液病患者的人類試驗(yàn)。