Cell發(fā)布光遺傳學(xué)重要成果

日期：2016-02-01 08:54:53

發(fā)布在《細(xì)胞》（Cell）雜志上的一項(xiàng)新研究，揭示了最神秘的一個(gè)大腦區(qū)域的秘密。來(lái)自Gladstone研究所的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)控制行走的特異神經(jīng)回路，并證實(shí)在帕金森病中這一神經(jīng)回路的信號(hào)輸入遭到了破壞。

行走是帕金森病患者面對(duì)的一個(gè)重大挑戰(zhàn)。帕金森病是由于基底神經(jīng)節(jié)（BG）中一種重要的神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)多巴胺耗竭所引起。BG是與許多基本行為如運(yùn)動(dòng)、學(xué)習(xí)、獎(jiǎng)賞和動(dòng)機(jī)相關(guān)的一個(gè)大腦區(qū)域。在帕金森病中，BG內(nèi)的兩條信號(hào)通路：直接（go）信號(hào)通路與間接（stop）信號(hào)通路之間失去了平衡。通常，這些信號(hào)通路會(huì)完美地協(xié)同作用控制運(yùn)動(dòng)，但在帕金森病中stop信號(hào)通路壓倒了go信號(hào)通路，使得難以執(zhí)行運(yùn)動(dòng)。然而，直到現(xiàn)在人們?nèi)圆磺宄斐蛇@兩條信號(hào)通路之間失衡的機(jī)制。

在新研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)來(lái)自BG的go和stop信號(hào)通路通過(guò)調(diào)控腦干中的一組神經(jīng)細(xì)胞控制了運(yùn)動(dòng)。研究人員發(fā)現(xiàn)，go信號(hào)通路選擇性激活了腦干中釋放神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)谷氨酸的一類(lèi)神經(jīng)元，這些神經(jīng)元負(fù)責(zé)觸發(fā)了運(yùn)動(dòng)。

光遺傳學(xué)是一項(xiàng)利用光線來(lái)激活或抑制大腦中選擇細(xì)胞的技術(shù)，科學(xué)家們利用這一創(chuàng)新的研究工具刺激了在微型跑步機(jī)上跑動(dòng)的小鼠的go或stop信號(hào)通路，同時(shí)記錄了腦干中的神經(jīng)活動(dòng)。他們發(fā)現(xiàn)go信號(hào)通路選擇性激活了谷氨酸能神經(jīng)元，導(dǎo)致了小鼠移動(dòng)，而stop信號(hào)通路抑制了這些神經(jīng)元，使得小鼠停止運(yùn)動(dòng)。

Gladstone研究所助理研究員Anatol Kreitzer博士實(shí)驗(yàn)室研究生Tom Roseberry說(shuō)：“這是第一次我們證實(shí)了go和stop信號(hào)通路調(diào)控了運(yùn)動(dòng)。我們闡明了基底神經(jīng)節(jié)與控制運(yùn)動(dòng)的腦干之間非常精細(xì)的一種聯(lián)系。”

值得注意地是，研究人員發(fā)現(xiàn)腦干神經(jīng)元可以控制來(lái)自BG的信號(hào)，也就是說(shuō)，如果谷氨酸能神經(jīng)元被開(kāi)啟，即便激活stop信號(hào)通路動(dòng)物也能移動(dòng)。

Kreitzer說(shuō)：“為了了解在帕金森病中行走能力尤其遭到破壞的原因，我們需要繪制出控制運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)回路圖。我們的研究表明，在腦干中有一組特定的神經(jīng)元是啟動(dòng)運(yùn)動(dòng)的必要及充分條件。這一研究發(fā)現(xiàn)為找到新的治療靶點(diǎn)幫助帕金森患者更容易地行走打開(kāi)了大門(mén)。”

帕金森病（PD）是中老年人常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。其主要病理改變?yōu)橹心X黑質(zhì)致密部多巴胺（DA）能神經(jīng)元進(jìn)行性變性丟失，紋狀體區(qū)多巴胺含量減少，以及殘存的多巴胺能神經(jīng)元內(nèi)形成以α-突觸共核蛋白（α-Syn）為主要成分的嗜酸性包涵體——路易小體（LB）。該病起病緩慢，呈慢性進(jìn)行性發(fā)展，以靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)減少和姿勢(shì)步態(tài)異常為主要表現(xiàn)。隨著全球老齡化的加劇，患病率日趨增多，帕金森病已成為世界各國(guó)研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)問(wèn)題。

由布法羅大學(xué)Jacobs醫(yī)學(xué)與生物醫(yī)學(xué)科學(xué)學(xué)院生理學(xué)與生物物理學(xué)系教授馮健領(lǐng)導(dǎo)的研究小組，找到了一種方法促進(jìn)皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)化為多巴胺神經(jīng)元。他們確定了發(fā)生這一細(xì)胞轉(zhuǎn)化的一個(gè)關(guān)鍵障礙，并找到了一種方法來(lái)克服它。同時(shí)，研究人員說(shuō)這一研究發(fā)現(xiàn)還將產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，改變科學(xué)家們利用所有細(xì)胞開(kāi)展研究工作的方式。

來(lái)自上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院、美國(guó)凱斯西儲(chǔ)大學(xué)等處的研究人員證實(shí)，帕金森病相關(guān)突變VPS35通過(guò)回收利用DLP1復(fù)合物導(dǎo)致了線粒體功能障礙。這一重要的研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布在2015年11月30日的Nature Medicine雜志上。

丹麥哥本哈根大學(xué)的一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)，非遺傳性的帕金森病有可能是由于免疫調(diào)控基因IFNβ功能改變所引起。在一個(gè)帕金森病實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?span lang="EN-US">IFNβ基因治療成功阻止了神經(jīng)元死亡和疾病的影響。這些研究結(jié)果發(fā)布在著名的科學(xué)雜志《細(xì)胞》（Cell）上。