Science顛覆傳統認知：不止干細胞具有自我更新能力

日期：2016-01-22 08:58:43

當我們的器官老化或損傷時，它們的更新通常依賴于組織中少量的干細胞，因為絕大多數分化細胞都喪失了分裂及生成新細胞的能力。由德國Max Delbrück分子醫學中心(MDC)和法國國立馬賽免疫學中心(CIML)的Michael Sieweke領導的一個德法研究小組現在揭示了一種特化免疫細胞——人類巨噬細胞幾乎能無限分裂與自我更新的機制。

研究人員在《科學》（Science）雜志上證實，巨噬細胞是通過激活與胚胎干細胞中相似的基因網絡來做到這一點的。在未來這些研究發現有可能為再生醫學和治療指明新方向。

我們的機體在不斷地發生改變：新細胞不斷替換特化細胞來維持皮膚、腸、血液和其他組織，或在損傷后修復它們。由于分化細胞通常無法分裂，更新幾乎總是由組織特異性的干細胞來完成，它們能夠不斷地生成新細胞。最近研究人員發現了一些例外的情況：某些類型已經分化的免疫細胞具有自我更新的能力。

在免疫防御中起重要作用的巨噬細胞，也控制了組織再生和更新。

幾年前，由德國免疫學家和干細胞研究人員Michael Sieweke領導的研究小組，證實在某些條件下巨噬細胞可以分裂，且不會喪失在特化為免疫細胞時獲得的某些特性。研究人員曾在小鼠中證實，調控基因讀取的一些蛋白——轉錄因子在這一過程中發揮決定性作用。在巨噬細胞中遺傳操控關閉兩個轉錄因子MafB和c-Maf，可導致這些細胞啟動一種自我更新程序。在細胞培養物中它們甚至可以幾乎無限地維持及擴增——這對于分化細胞來說通常是不可能的事情。

在這項新研究中，來自MDC和CIML的Sieweke研究小組證實，從未接受免疫操控的小鼠處取得的各種巨噬細胞也同樣是這種情況。這發生于短時間內MafB和c-Maf的濃度自然降低或受到抑制之時。

Sieweke說：“我們問自己：怎么可能出現這種情況——換句話說，是什么機制和基因使得分化的巨噬細胞開啟了自我更新？”為了闡明這一點，研究人員將巨噬細胞與具有相似的無限自我更新能力的胚胎干細胞進行了比較。科學家們比較了在兩類細胞中活化的基因調控元件及基因的模式。

“結果表明，巨噬細胞中有一組休眠基因，可以重新喚醒它們來促使巨噬細胞自我更新。”在這里，研究人員獲得了一個驚人的研究發現：這些巨噬細胞基因在一個與增殖胚胎干細胞中開啟的、非常相似的網絡中協同發揮作用。“你可以說這些分化細胞中包含有一些休眠的干細胞基因，”Sieweke說。

盡管兩類細胞中的基因網絡非常相似，它們的調控方式不同：它們受到不同的細胞類型特異性轉錄因子以及基因調控元件的控制。“但發現巨噬細胞可以利用它們自身非常特異的調控因子激活干細胞中的一些自我更新基因，是一個好消息，”Sieweke說。

他認為，這些研究結果最終將用于再生醫學中。“如果可以直接擴增分化細胞，可能無需繞道通過胚胎干細胞或誘導多能干細胞來替代病變組織。在其他類型的細胞中有可能也激活了這種休眠基因網絡——例如，成熟肝細胞也具有分裂的能力。”

一些巨噬細胞移植研究表明，移植巨噬細胞有可能確實對再生有用。Sieweke研究小組已證實，在實驗室培養物中培育的巨噬細胞沒有喪失它們的特性。當注射到小鼠體內時，這些細胞成功地融入到組織中，完成了它們所有的正常功能。這些細胞不僅能夠對抗感染，還具有維持組織的重要功能，這是實現再生所需要的。“因此，可以說它們是組織的園丁或守衛者，”Sieweke說。

一直以來，巨噬細胞都被認為是一種進化歷史悠久的細胞類型，參與了組織動態平衡和針對病原體的免疫防御過程。這種細胞能幫助我們的機體對有害刺激和組織損傷做出應答反應，尤其在清除死細胞和外源物質中起重要的作用。近年來，一些研究開始逐步揭示出巨噬細胞具有的新功能。

2014年5月，來自紀念斯隆－凱特琳癌癥中心，哥倫比亞大學等處的研究人員，在Science雜志上探討了腫瘤相關巨噬細胞的細胞與分子發生過程，指出了這種特殊細胞的一些特征，這為癌癥免疫療法帶來了新希望。

2014年7月，來自賓夕法尼亞周立大學醫學院的研究人員在Cell雜志上揭示了，巨噬細胞在調控結腸收縮，推動消化物質通過消化道中所起的作用。

2015年，來自德國路德維希-馬克西米利安大學（LMU）的一項最新研究表明，巨噬細胞可以有效地取代樹突狀細胞，激活T細胞依賴性免疫反應。