Nature發(fā)表重要免疫新成果

日期：2016-01-21 09:07:46

來自斯坦福Burnham Prebys藥物探索研究所(SBP)的科學(xué)家們，揭示出了一種獨(dú)特的泛素連接酶復(fù)合物的原子結(jié)構(gòu)。眾所周知泛素在蛋白質(zhì)降解中的作用，近年來人們?nèi)找嬲J(rèn)識到它也在細(xì)胞信號傳導(dǎo)、DNA修復(fù)、抗炎及免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。

發(fā)表在《自然》（Nature）雜志上的一篇新文章，為針對癌癥以及諸如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、克羅恩病和銀屑病等炎癥性疾病開發(fā)出一類新的藥物靶點(diǎn)打開了大門。

論文的主要作者、SBP博士后研究人員Bernhard Lechtenberg說：“我們的新研究揭示了RBR E3連接酶的整個(gè)活性結(jié)構(gòu)，在腫瘤學(xué)和免疫學(xué)中具有顯著的治療意義。我們呈現(xiàn)的三維結(jié)構(gòu)提供了有關(guān)這一復(fù)合物分子結(jié)構(gòu)的一些新見解，使得我們能夠推斷出它的運(yùn)作機(jī)制。”

泛素是在機(jī)體內(nèi)幫助調(diào)控其他蛋白功能的一種小蛋白。E3連接酶負(fù)責(zé)執(zhí)行泛素化作用，在這一過程泛素被附著到底物蛋白上，改變了蛋白的運(yùn)作方式。

當(dāng)前有三類E3連接酶，但RBR E3連接酶成員直到最近才因?yàn)樗鼘γ庖呦到y(tǒng)起調(diào)節(jié)作用，成為一類新型的、相對尚未開發(fā)的藥物發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)。

論文的資深作者、SBP的NCI-指定癌癥中心副教授Stefan Riedl博士說：“我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，我們分析的活化形式E3連接酶HOIP，采用了與其他類型的E3連接酶顯著不同的一種方式：一種延伸的方式來附著泛素。這或許是它能夠發(fā)揮作用激活NF-kB信號通路的關(guān)鍵，NF-kB信號過程已被證實(shí)是細(xì)胞生存和死亡的一個(gè)調(diào)控因子，幫助協(xié)調(diào)了免疫系統(tǒng)。”

“NF-kB是細(xì)胞內(nèi)炎癥的一個(gè)主要調(diào)控因子，人們認(rèn)為NF-kB激活通過抑制細(xì)胞死亡并促進(jìn)炎癥推動了癌癥形成。這一研究移除了阻礙利用RBR E3連接酶作為癌癥和炎癥疾病藥物靶點(diǎn)的一個(gè)重大技術(shù)障礙。”

Riedl說：“下一步我們將繼續(xù)與我們的生物學(xué)和免疫學(xué)合作者緊密合作，更全面地了解RBR E3連接酶的調(diào)控。”

泛素化修飾是機(jī)體一種非常重要的蛋白質(zhì)翻譯后修飾方式，其廣泛參與細(xì)胞周期、DNA修復(fù)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)錄調(diào)控等生物學(xué)過程。尤其是E3泛素連接酶，它能特異性識別作用底物，泛素化修飾的特異性就取決于該連接酶，E3泛素連接酶功能異常與惡性腫瘤等多種疾病的病理過程密切相關(guān)，近些年受到廣泛地關(guān)注。

來自浙江大學(xué)、中科院動物研究所的研究人員證實(shí)，CRL4–DCAF1 E3泛素連接酶通過操控蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase 2A, PP2A)降解，控制了卵母細(xì)胞減數(shù)分裂成熟。這一重要的研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布的《自然通訊》（Nature Communications）雜志上。

北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部的研究人員在國際著名學(xué)術(shù)期刊《Journal of Biological Chemistry》發(fā)表一項(xiàng)重要研究成果，確定了RB蛋白的一個(gè)新型E3泛素連接酶NRBE3。

中科院水生生物研究所“百人計(jì)劃”肖武漢研究員帶領(lǐng)的一項(xiàng)研究，闡釋了E3泛素連接酶FBXO32的功能，并凸顯了它在腫瘤發(fā)生過程中的作用。