長鏈非編碼RNA+DNA甲基化=癌癥生長調(diào)控
日期：2016-01-14 08:46:04
DNA甲基化是基因活性的一種關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，在癌細胞中，錯誤的甲基化修飾會導致腫瘤的過度生長與功能障礙。而且抑癌基因位點上也常常會甲基化增多，導致抑癌基因功能活性關(guān)閉，而基因組其它部位則會出現(xiàn)甲基化減少，這也許是為了能釋放更多的空間。
“沒有人明白是什么驅(qū)動了癌細胞過度甲基化，”來自俄亥俄州凱斯西儲大學的遺傳學家Ahmad Khalil說，“最初科學家假設(shè)人物可能是調(diào)控組蛋白修飾，或者DNA甲基化的酶發(fā)生了突變，它們的表達失控了，”但是許多研究證明，這些酶很少發(fā)生突變，其基因表達也沒有變化。
為了確定癌細胞為何會發(fā)生這些甲基化重要變化，Khalil展開了長鏈非編碼RNA(lncRNAs)的研究。在以前的研究中，Khalil和他的同事去除了組蛋白修飾酶復(fù)合物中的lncRNAs，結(jié)果發(fā)現(xiàn)同時受抑制的基因，表達量增加了，這表明“也許是lncRNAs，而不是酶失去了控制，”他說。
來自華盛頓大學的計算生物學家Christopher Maher（未參與該項研究）對此評價道，Khalil分析lncRNAs 與 DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的方法“具有重要的生物學意義”。
哺乳動物體內(nèi)有三種不同的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶酶，能將甲基添加到胞嘧啶上，Khalil聚焦于一種稱為 DNMT1 的酶，他從結(jié)腸癌細胞株分離出了DNMT1，以及相關(guān)的RNA，從中發(fā)現(xiàn)了148種 DNMT1相關(guān)lncRNAs，但是這個數(shù)量太大，不便于單獨研究。因此研究人員從Cancer Genome Atlas 尋找數(shù)據(jù)，定位已知結(jié)腸癌中的lncRNAs，確定了哪些是結(jié)腸特異性的lncRNAs。
最終研究人員聚焦了一個稱為 DACOR1 的候選lncRNAs，這一因子在癌細胞中要比在健康細胞中表達水平低。Khalil假設(shè)這種差異可能與癌細胞的過度行為有關(guān)，對此他問了一個簡單的問題：如果我們將這個lncRNAs放回癌細胞中會怎么樣呢？
結(jié)果研究人員發(fā)現(xiàn)一些DNA甲基化正常了，癌細胞生長減緩了。當他們繪制出了DACOR1在基因組上重新引入后的位置，就發(fā)現(xiàn)了這個因子能與150個基因位點相互作用，其中包括結(jié)腸癌中甲基化出現(xiàn)變化的31個位點。
“（癌細胞）解除了對lncRNAs的控制，這改變了其甲基化模式，就像我們在腫瘤中觀察到的，”Khalil總結(jié)道。
“這項研究證明了這個因子在DNA甲基化調(diào)控過程中起了非常重要的作用，這令人興奮，”Maher說，“這不僅事關(guān)結(jié)腸癌，而且我認為這也具有廣泛的意義。”
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