PNAS：X染色體沉默“另有隱情”
日期：2016-01-12 08:56:06
地球上幾乎每一名女性在她們幾乎每一個細胞中都攜帶有兩條染色體，但其中一條通常沒什么用。這是因為它已被沉默，從而使其大部分的DNA被鎖定和未讀取，就像籠子里的一本書一樣。
科學家們認為，他們已經弄清了細胞是如何做到這一點的，但是最近，美國密歇根大學醫學院的一項新研究表明，答案并不完全清楚。相關研究結果發表在最近的《PNAS》雜志。
這項研究結果將有助于開發新的方法，對抗女性X染色體相關的疾病。在這項研究中，研究人員發現，一種叫做Xist RNA的分子，不足以沉默X染色體。編碼這個分子的基因Xist，一直被視為“沉默每個女性細胞中兩條X染色體中其中一條”的關鍵因素。
這項研究結果來自于同一團隊，他們最近發現了“從反向逆讀Xist而制成的一段遺傳物質——稱為反義RNA，是如何導致Xist RNA生產的”。
本研究負責人Sundeep Kalantry博士稱：“科學家廣泛認為，Xsit對于X染色體沉默來說，是必要的和足夠的。我們第一次表明，這是不夠的，還需要有其他因素的影響，在X染色體本身上，然后激活Xist，并與Xist RNA合作，來沉默X染色體。”
Kalantry說，更重要的是，在未來，它可能會改變這些因素在細胞中的水平，開啟位于失活X染色體上一個基因的健康的、沉默的副本。
關于Xist的詳細信息
Xist基因，簡稱X失活的特異性轉錄本，存在于每一條X染色體上。就像大多數基因一樣，它不會告訴細胞產生一種蛋白質。相反，它產生的Xist RNA覆蓋在整個染色體上，從而被認為可將它與其余的細胞世界隔離開來。
現在，該研究小組已經證明，Xist肯定有同伙。雖然他們已經接近于確定這些同伙，但是他們知道，它們存在于一個非常有趣的地方：注定要保持沉默的X染色體。雖然非活性X染色體上的大多數基因是完全沉默的，但是非活性X染色體上的一小部分基因實際上是活躍的。
該研究小組專注研究的就是這一組X染色體失活“逃犯”。因為“逃犯”基因是從活性和非活性的女性X染色體上表達的，所以，它們在女性細胞中生產的基因產品比男性細胞多，后者只有一條X染色體。
Kalantry實驗室的研究預測，正是女性中更高的劑量，選擇性地觸發了X染色體失活；男性中較低的劑量則不足。
這意味著，如果研究人員能夠確定到底是哪些因素導致了X染色體失活的發生，他們就可以找到某種方法，影響X染色體上的基因活性——特別是參與某些疾病的基因。
一系列比較罕見的疾病，以及比較常見的疾病（如自閉癥、血友病和肌肉營養不良），都與X染色體上的基因問題有關。它們當中的許多，都會影響個人的思維和記憶能力，以及認知和智力的其他方面。
Kalantry說：“在女性中，我們可以想象，通過調節這些所謂的‘逃犯’基因的劑量和改善不良復制的影響，可以“喚醒”失活X染色體上一個X連鎖基因的健康復制。”
不幸的是，這種方法可能并不會幫助X連鎖疾病男性患者，因為他們在每個細胞中只有一條X染色體，失活它將是有害的。
但正因為這些，才使得新的研究成為可能：研究團隊試圖通過人為地打開Xist，沉默雄性小鼠唯一的X染色體。事實證明，他們只能稍微沉默X染色體基因——因為雄性細胞沒有“孿生”X染色體，貢獻所需的基因來完成沉默工作。
研究人員用一條X染色體已經失活的雌性細胞——因此跟雄性細胞有相同數量的活性X染色體，當他們人為地打開那條染色體的Xist時，他們仍能沉默活性的X染色體。
不同的是，在雌性細胞中，“逃犯”基因制造的產品的水平較高。
Kalantry說，現在，該研究團隊集中關注特定的X失活“逃犯”基因——首先允許RNA Xist基因被表達，然后與Xist合作，完成沉默工作。
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