休眠的癌細(xì)胞為何會蘇醒？
日期：2015-12-24 08:51:13
最近，研究人員開發(fā)出一種新的成像方法，能夠在很長一段時(shí)間內(nèi)跟蹤體內(nèi)的單個(gè)癌細(xì)胞，從而揭示了“休眠的轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞為何還能重新激活”的原因。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在最近的《Nature Communications》。
轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞會從腫瘤中脫離，并穿過身體去尋找它們定居的地方。有些癌細(xì)胞會去產(chǎn)生新的腫瘤，而其他癌細(xì)胞則會默默地等待。在早期疾病進(jìn)展中這是特別危險(xiǎn)的，因?yàn)樾菝甙┘?xì)胞會遇到旨在消除原發(fā)腫瘤的藥物和治療，這使得它們有機(jī)會發(fā)展出耐藥性。
研究這些休眠細(xì)胞尤其困難，因?yàn)樗鼈冊S多定居在骨骼中，因此很難看到它們，研究人員需要一個(gè)顯微鏡，可以透過骨骼，以足夠高的分辨率來影像活體動物的單個(gè)細(xì)胞。他們還需要一個(gè)能夠在數(shù)個(gè)月內(nèi)穩(wěn)定的細(xì)胞標(biāo)簽，可以區(qū)分休眠的細(xì)胞和分裂的細(xì)胞?，F(xiàn)在，來自悉尼Garvan醫(yī)學(xué)研究所的Tri Giang Phan和Peter Croucher帶領(lǐng)的研究小組，在《Nature Communications》發(fā)表的一項(xiàng)新研究，提出了一個(gè)解決方案。
在這項(xiàng)研究中，研究人員用一個(gè)固定的遺傳報(bào)告基因，在骨髓瘤細(xì)胞中表達(dá)GFP，然后用親脂性的膜染料對這些細(xì)胞進(jìn)行染色，這些染料只能被非分裂細(xì)胞保留。使用活體雙光子顯微鏡和放置在脛骨的光學(xué)窗口，他們在數(shù)周的時(shí)間內(nèi)，拍攝到了單個(gè)腫瘤細(xì)胞——當(dāng)它們到達(dá)小鼠脛骨、并從休眠狀態(tài)轉(zhuǎn)換到生長活躍狀態(tài)的整個(gè)過程。
Croucher在一次新聞發(fā)布會上說：“有很多休眠細(xì)胞，但只有一些被喚醒。那些被喚醒的細(xì)胞，是在不同的時(shí)間被喚醒的。我們甚至看到一些細(xì)胞，醒來之后又睡著了。這些骨髓瘤細(xì)胞盡管來自同一腫瘤細(xì)胞株，但表現(xiàn)的行為卻如此不同，這給我們的第一個(gè)線索——這是來自細(xì)胞外部的一個(gè)信號，當(dāng)它們醒來時(shí)，這個(gè)信號是受控制的。”
根據(jù)細(xì)胞遷移到哪里，它們可能被成骨細(xì)胞（這些細(xì)胞構(gòu)建新的骨骼或）破骨細(xì)胞（打破在正在進(jìn)行的骨重塑過程中的骨骼）包圍。為了探討主要的骨細(xì)胞類型是否包含著腫瘤細(xì)胞休眠的秘密，研究人員將骨髓瘤細(xì)胞與這2種類型的細(xì)胞共同培養(yǎng)，或?qū)⑺鼈儐为?dú)培育在培養(yǎng)基中。
研究人員發(fā)現(xiàn)，與成骨細(xì)胞相關(guān)的骨髓瘤細(xì)胞仍然處于休眠狀態(tài)。共同作者Michelle McDonald說：“這些骨襯里細(xì)胞基本上是不活躍的，所以我們可以認(rèn)為，它們提供了一個(gè)安靜的環(huán)境，在這個(gè)環(huán)境中，骨髓瘤細(xì)胞的睡眠不受干擾。”另一方面，當(dāng)受到破骨細(xì)胞的影響時(shí)，骨髓瘤細(xì)胞開始分裂。
由于許多癌癥治療方法靶定的是分裂的細(xì)胞，研究人員檢測了骨髓瘤細(xì)胞對美法侖（melphalan，骨髓瘤的常用治療方法）的敏感性。甚至當(dāng)原發(fā)性腫瘤出現(xiàn)了99%的減少時(shí)，仍然有休眠細(xì)胞存活下來。在治療結(jié)束后，這些細(xì)胞對癌癥的再生有促進(jìn)作用。
假設(shè)通過撤回藥物會使局部環(huán)境變化，可導(dǎo)致這些細(xì)胞重新活化，Croucher的研究小組引起了破骨細(xì)胞的增殖。正如預(yù)期的那樣，這是足以重新激活脛骨中的休眠性骨髓瘤細(xì)胞。
“我們知道，骨重建存在于我們所有的人當(dāng)中，所以一個(gè)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞，可以通過其局部環(huán)境被破骨細(xì)胞改造，而以一種本質(zhì)上隨機(jī)的方式被喚醒。從本質(zhì)上講，一個(gè)癌細(xì)胞可以通過在錯(cuò)誤的時(shí)間和錯(cuò)誤的地點(diǎn)，而被喚醒。”
據(jù)Croucher介紹，這些發(fā)現(xiàn)具有重要的臨床意義。防止破骨細(xì)胞破壞骨骼，能保持骨骼中的休眠細(xì)胞，治療骨質(zhì)疏松癥的藥物可以做到這一點(diǎn)。事實(shí)上，這些藥物與乳腺癌患者的生存期改善相關(guān)。
他繼續(xù)說道：“另一種更激進(jìn)的選擇是，反其道而行之：通過激活破骨細(xì)胞和驅(qū)動骨骼破壞，來喚醒沉睡的細(xì)胞。大多數(shù)癌癥治療靶定的是活躍的分裂細(xì)胞，因此，喚醒睡眠細(xì)胞應(yīng)該使它們?nèi)菀资艿竭@些療法的影響，并最終能夠消除任何殘留的病灶。”
