關(guān)鍵腫瘤通路TGF-β的新調(diào)控機(jī)制
日期：2015-12-23 08:57:30
TGF-β是人體內(nèi)一個十分重要的細(xì)胞因子，通過調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)發(fā)揮作用，與許多生理和病理過程有關(guān)，對腫瘤的作用是極其復(fù)雜的。對TGF-β通路組成部分的泛素化修飾，正成為TGF-β通路調(diào)控的一種關(guān)鍵機(jī)制。為了限制TGF-β反應(yīng)，TGF-β信號是通過一個負(fù)反饋回路而被調(diào)控的，憑借E3連接酶SMURF2靶定TGF-β受體（TβR）復(fù)合物，用于泛素介導(dǎo)的降解。通過抵消這一過程，最近有研究確定，大量的去泛素化酶（DUBs）可以去泛素化和穩(wěn)定TGF-β受體。但是，這些DUBs作用于TGF-β受體的精確機(jī)制，仍然尚不明確。
最近，來自新加坡國立大學(xué)（NUS）新加坡癌癥科學(xué)研究所（CSI）的研究人員發(fā)現(xiàn)，一些新的分子間相互作用，影響著TGF-β信號通路的活性，這是影響腫瘤進(jìn)展的一個關(guān)鍵的人類腫瘤途徑。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在最近的Nature子刊《Scientific Reports》。
在某些環(huán)境中，TGF-β通路可以作為致癌基因，增強(qiáng)人類癌癥的發(fā)展。這一途徑的激活，可以通過促進(jìn)細(xì)胞浸潤、激活腫瘤干細(xì)胞，而促進(jìn)腫瘤的生長，在某些情況下，可促進(jìn)腫瘤的擴(kuò)散。近年來，已有研究證明，一批去泛素化酶可以調(diào)節(jié)TGF-β通路，并可能會被視為一類新藥物的靶點。研究表明，去泛素化酶USP15在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（一種高度侵襲性的腦腫瘤）、以及乳腺癌和卵巢癌中的水平升高，從而導(dǎo)致對TGF-β通路的過度激活，并增加癌癥的風(fēng)險。
由CSI 的Pieter Eichhorn和Prasanna Iyengar帶領(lǐng)的這項新研究表明，TGF-β通路的激活，會受到USP15和SMURF2（通常參與細(xì)胞中蛋白質(zhì)降解的兩種酶）之間相互作用的影響。
Eichhorn博士說：“雖然目前的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些去泛素化酶，可穩(wěn)定TGF-β受體，從而導(dǎo)致TGF-β通路的激活，但是根本機(jī)制并沒有得到很好的研究。我們的研究發(fā)現(xiàn)，USP15可以調(diào)節(jié)SMURF2將泛素分子添加到靶標(biāo)的能力，從而增強(qiáng)了TGF-β受體的穩(wěn)定性以及下游信號通路的激活。因此，這些研究結(jié)果表明，USP15可作為一個潛在的新治療靶點，用于治療TGF-β超活化的癌癥。”
