JCI：靶定一個致癌蛋白的新策略
日期：2015-12-18 08:50:58
MDM4( murine double minute 4, MDMX, HDMX)是p53上游重要的調控因子，在癌細胞（而不是正常成人組織）中高表達。其結構與MDM2相近，但功能上比較復雜且有爭議，一方面與MDM2相似，具有致癌基因活性。其高表達會導致抑癌基因p53失活而誘發腫瘤，另外一方面可激活p53，促進細胞凋亡。
最近，來自新加坡科技研究局（A*STAR）分子和細胞生物學研究所（IMCB）、比利時VIB分子癌癥生物學實驗室（VIB/KU Leuven）的一個科學家團隊，揭示了在腫瘤細胞中MDM4水平提高的機制。該研究小組發現，這種機制可以受到反義寡核苷酸（ASOs）的干擾，以抑制腫瘤的生長。這項研究結果，發表在最近的《Journal of Clinical Investigation》雜志，為新的癌癥療法的發展，鋪平了道路。
癌細胞中的MDM4可抑制p53蛋白
p53是一種抑癌基因，癌細胞為了繁殖就需要抑制它。有研究提出，在皮膚相關的黑色素瘤的情況下，腫瘤細胞可通過MDM4基因的過表達，達到這種抑制作用。
該研究小組之前曾證明，MDM4可直接結合p53，并抑制其在轉移性黑色素瘤（Metastatic Melanoma，一種罕見但最具侵襲性的皮膚癌）中的腫瘤抑制功能。雖然這項研究可作為一個有用的概念驗證療法，但是，目前還不清楚的是：這些結果在臨床上可能是有用的嗎。尋找某種能夠直接干擾MDM4功能的小分子，已被證明是一個巨大的挑戰，也沒有臨床兼容的替代選擇，可選擇性和有效地擾亂MDM4-p53復合物。也有越來越多的證據表明，MDM4可以促進腫瘤的形成，而不一定非要結合p53。
Jean-Christophe Marine教授，多年來一直都在研究MDM4，他指出：“作為MDM4-p53蛋白相互作用的藥理抑制的一個替代選擇，我們推斷，靶定MDM4蛋白質豐度——而不是它與p53的相互作用，可能從藥理學上更容易實現。此外，它還可能有更廣泛和更強大的抗腫瘤作用，因為這會抑制MDM4依賴p53或獨立于p53的致癌作用。”
用反義寡核苷酸（ASOs）靶定MDM4豐度
在Ernesto Guccione的帶領下，IMCB的實驗室一直都在研究使用ASOs技術來干擾mRNA前體的剪接和蛋白質豐度。利用IMCB在ASOs領域的專長，通過合作努力，科學家們在最近的研究中發現，采用反義寡核苷酸（ASOs）靶定MDM4的蛋白豐度，可以削弱腫瘤的生長，抑制細胞增殖，增加細胞的死亡。這個新的發現表明，MDM4的確是一個有前途的臨床兼容的治療靶標，可以被ASOs抑制，并且，它不僅為黑色素瘤提供了一種可選擇的治療途徑，而且還可以廣泛應用于其他MDM4表達的癌癥，如乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤或視網膜母細胞瘤。
本文共同第一作者、IMCB高級首席研究員Guccione指出：“這項工作是一個很好的例子，表明ASOs可以靶定用傳統方法（如小分子抑制劑）很難抑制的蛋白，從而大大擴展了我們對于治療方案的選擇。”
上一篇： Nature子刊：截斷癌轉移的通訊渠道
