Nature：重編程的秘訣，讓細(xì)胞失憶
日期：2015-12-17 08:44:26
人們總是說，我們無法逃避我們的過去——無論發(fā)生多大的改變，我們?nèi)匀槐Ｓ羞^去的記憶；我們的細(xì)胞也是如此。成體細(xì)胞如皮膚細(xì)胞或血細(xì)胞，都具有細(xì)胞“記憶”——記錄著細(xì)胞從未定型的胚胎干細(xì)胞發(fā)育為特化成體細(xì)胞過程中所發(fā)生的改變。
現(xiàn)在，來自麻省總醫(yī)院(MGH)哈佛干細(xì)胞研究所的研究人員與來自奧地利分子生物技術(shù)研究所(IMBA)和分子病理學(xué)(IMP)研究所的科學(xué)家合作鑒別出了一些基因，當(dāng)它們受到抑制時可有效地消除細(xì)胞的記憶，使得細(xì)胞更容易重編程，由此能夠更快、更有效地實現(xiàn)重編程過程。這項研究發(fā)布在12月9日的《自然》（Nature）雜志上。
麻省總醫(yī)院哈佛干細(xì)胞研究所核心成員、哈佛大學(xué)干細(xì)胞和再生生物學(xué)系Konrad Hochedlinger博士，與奧地利分子病理學(xué)研究所的Johannes Zuber是這篇論文的共同資深作者。Hochedlinger是世界級的細(xì)胞重編程專家，國際干細(xì)胞界最耀眼的新星，他在2009年被國際干細(xì)胞學(xué)會評為年度杰出年輕科學(xué)家。
Hochedlinger在iPS這一新興領(lǐng)域做出了一系列重要的貢獻(xiàn)，如優(yōu)化得到iPS的方法（減少重編程因子，使用非整合載體）；闡明p53在重編程中的重要作用；發(fā)現(xiàn)iPS細(xì)胞中印跡基因異常沉默跟其發(fā)育潛能的關(guān)系；與George Daely的實驗室同時揭示來源細(xì)胞影響得到的iPS細(xì)胞的特性，提出表觀遺傳記憶的概念等。
Hochedlinger說：“我們之所以開展這項研究工作，是因為我們想知道為什么皮膚細(xì)胞會是皮膚細(xì)胞，為什么它不會在第二天，或下個月，或一年后改變它的身份？”
Hochedlinger解釋說，人體內(nèi)每個細(xì)胞都有相同的基因組（DNA藍(lán)圖），在發(fā)育過程中這些基因的開啟和關(guān)閉方式?jīng)Q定了每個細(xì)胞將變?yōu)楹畏N類型的成體細(xì)胞。通過操控這些基因并導(dǎo)入新因子，科學(xué)家們可以開啟成體細(xì)胞基因組中沉默的部分，將它重編程為另一種細(xì)胞類型。
奧地利分子生物技術(shù)研究所的Josef Penninger說：“然而，皮膚細(xì)胞知道它是個皮膚細(xì)胞，甚至是在科學(xué)家們將這些皮膚細(xì)胞重編程為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPS細(xì)胞)之后——這一過程從概念上要求細(xì)胞在取得新身份之前‘忘記’它自己的身份。”
為了鑒別出潛在的因子，該研究小組建立了以一些已知染色質(zhì)調(diào)控因子為目標(biāo)的基因文庫——這些基因控制了DNA的包裝和標(biāo)記，參與構(gòu)建了細(xì)胞記憶。
Hochedlinger和論文的共同第一作者、他實驗室的博士后Sihem Cheloufi一起，設(shè)計了一種篩查方法測試每一個因子。
在所篩查的615個因子中，研究人員確定了4個染色質(zhì)調(diào)控因子（其中3個以往從未有人描述過）是重編程的潛在障礙。相比于抑制過去已知的一些路障因子可將重編程效率提高3-4倍，抑制新描述的CAF1因子將這一過程的效率提高了50-200倍。并且，在沒有CAF1的情況下，重編程更快速：通常這一過程需要9天，研究人員則在4天后就檢測到了首批iPS細(xì)胞。
論文共同第一作者、奧地利分子生物技術(shù)研究所的Ulrich Elling說：“CAF1復(fù)合物確保了在DNA復(fù)制和細(xì)胞分裂之時子細(xì)胞保留了它們的記憶，其編碼在DNA纏繞的組蛋白上。當(dāng)我們阻斷CAF-1時，子細(xì)胞無法以相同的方式纏繞它們的DNA，喪失了這一信息，轉(zhuǎn)變?yōu)榘准垺Ｔ谶@種狀態(tài)下，它們對來自外部的信號更加敏感，這意味著我們可以更容易操控它們。”
通過抑制CAF-1，研究人員能夠經(jīng)由一個叫做直接重編程（或轉(zhuǎn)分化）的過程，跳過形成iPS細(xì)胞的中間步驟，將一種類型的成體細(xì)胞直接轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N類型。因此，CAF-1看起來充當(dāng)了細(xì)胞身份的一個守護(hù)者，耗盡CAF-1可促進(jìn)一種成體細(xì)胞類型相互轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N類型，及特化細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)?span lang="EN-US">iPS細(xì)胞。
找到CAF-1，研究人員鑒別出了一個允許擦除和重寫細(xì)胞記憶的復(fù)合體。“這些細(xì)胞忘記了自己是誰，這使得能夠更容易地誘導(dǎo)它們變?yōu)槠渌募?xì)胞類型，”Sihem Cheloufi說。
Zuber 解釋說，CAF-1有可能為推動細(xì)胞“重編程”到疾病建模及測試治療藥物提供了一把通用鑰匙。“最好的情況就是，獲得這一見解，我們手中就握住了一個萬能鑰匙，將允許我們?nèi)我獾啬M細(xì)胞。”
