美國(guó)女院士表觀遺傳學(xué)新成果

日期：2015-12-11 08:49:25

TET（ten-eleven translocation）蛋白是生物體內(nèi)存在的一種α-酮戊二酸（α-KG）和Fe2+依賴的雙加氧酶，是DNA去甲基化過程中的一種重要的酶，對(duì)于維持干細(xì)胞的多能性有重要作用。多年來，科學(xué)家了解到，TET蛋白家族有腫瘤抑制因子的作用，但是，它們是如何抑制失控的癌細(xì)胞增殖，仍不確定。現(xiàn)在，美國(guó)La Jolla過敏與免疫學(xué)研究所的研究人員證明，TET蛋白共同構(gòu)成了一大類腫瘤抑制因子，并且是維持基因組不穩(wěn)定性所必需的。

該研究結(jié)果發(fā)表在最新出版的《Nature Communications》，發(fā)現(xiàn)缺乏TET2和TET3的小鼠，可迅速發(fā)展出一種積極形式的骨髓性白血病。本文資深作者、美國(guó)科學(xué)院院士、該研究所信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因表達(dá)部門的Anjana Rao教授指出：“我們通過給小鼠注射可敏銳刪除其基因的化學(xué)物質(zhì)，去除了TET2和TET3，之后在一個(gè)星期內(nèi)我們看到了癌癥的跡象，在四周時(shí)間內(nèi)看到一個(gè)全面?zhèn)魅拘缘陌┌Y。這證明，TET功能缺失直接導(dǎo)致了惡性腫瘤。”

Rao及其研究小組早期的研究表明，Tet2的編碼基因，在惡性髓系白血病患者中是突變的，甚至如果沒有Tet2基因突變，許多人類髓系腫瘤表現(xiàn)出低的TET功能。這項(xiàng)研究的共同作者、Rao實(shí)驗(yàn)室以前的博士后研究人員Myunggon Ko指出：“對(duì)于許多其他類型的癌癥，同樣如此。因此，我們的數(shù)據(jù)表明，TET功能，不僅對(duì)于防止髓系腫瘤，而且對(duì)于防止其他類型的癌癥，都是極其重要的。”Myunggon Ko目前是韓國(guó)蔚山科技研究所的助理教授。

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TET酶家族成可員幫助改寫表觀基因組——位于基因組上的化學(xué)修飾的調(diào)控層，并有助于決定基因活性，而不改變DNA字母。具體來說，TET酶可將一種修飾形式的胞嘧啶（DNA的四個(gè)堿基之一）——稱為5-甲基胞嘧啶（5mC），轉(zhuǎn)化成5-羥甲基胞嘧啶（5hmC）和其他形式的氧化甲基胞嘧啶。5mC的這些氧化形式，都會(huì)促進(jìn)DNA的去甲基化，而且對(duì)于它們自身權(quán)益來說也是很重要的。

Ko說：“我們的研究結(jié)果表明，TET功能的喪失，可通過調(diào)節(jié)譜系特異性基因的表達(dá)，促使偏移的造血干細(xì)胞有利于形成髓系細(xì)胞多于其他血細(xì)胞類型。令人驚訝的是，雖然胞嘧啶甲基化一直被認(rèn)為可抑制基因的活性，但是DNA甲基化和基因表達(dá)之間無明顯的相關(guān)性。它們被獨(dú)立控制，我們可能要改變之前對(duì)于‘DNA甲基化和基因表達(dá)之間的關(guān)系’的看法。一種可能性是，誘發(fā)因素是失去了氧化的甲基胞嘧啶，而不是DNA甲基化本身的變化。”

去除TET三個(gè)家族成員的其中一個(gè)（Tet1、Tet2和Tet3）——雖然不足以在模型系統(tǒng)中誘導(dǎo)成熟的白血病，但是會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生所有血細(xì)胞的干細(xì)胞的擴(kuò)增。這個(gè)過程在TET功能損傷加劇的干細(xì)胞中更加惡化，例如，這項(xiàng)研究中在缺乏Tet2和Tet3的小鼠中所觀察到的結(jié)果。自我更新能力增強(qiáng)，細(xì)胞優(yōu)先分化為屬于髓系的細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞。

研究人員還觀察到，DNA損傷修復(fù)作用受到了嚴(yán)重?fù)p害，這表明TET蛋白對(duì)維持基因組穩(wěn)定性有重要作用。Ko指出：“基因組不穩(wěn)定，是大多數(shù)癌癥的一個(gè)定義特征，是有缺陷的DNA損傷修復(fù)的一個(gè)直接結(jié)果。我們還不知道，TET功能喪失是如何造成了DNA損傷修復(fù)作用受損。”