Nature新文章：反義寡核苷酸治療的逆襲

日期：2015-11-26 08:49:43

MECP2基因編碼生成同名的一種蛋白，MECP2蛋白水平對于正常腦功能至關重要。一些導致蛋白低表達的突變可引起Rett綜合征，基因復制導致蛋白過度表達則可造成MECP2重復綜合征。兩種均為嚴重令人衰弱的兒童神經系統疾病。

2007年，研究證實了可以逆轉疾病小鼠模型Rett綜合征癥狀。由Baylor貝勒醫學院和霍華德休斯研究所的Huda Zoghbi博士領導的研究小組在今天的《自然》（Nature）雜志上揭示，MECP2重復綜合征也可以逆轉。重要的是這項研究為采用反義寡核苷酸策略來治療MECP2重復綜合征患者鋪平了道路。

1999年，Zoghbi發現了MECP2突變是Rett綜合征的病因。2004年，她開發出了MECP2重復綜合征的小鼠模型，并猜測MECP2有可能會導致人類罹患神經系統疾病。一年后，確診了第一位MECP2重復綜合征患者。

MECP2重復綜合征在男性中更常見，其特點為發育遲緩、運動障礙、癲癇、焦慮、反復呼吸道感染和早逝。MECP2重復綜合征小鼠模型沒有發生神經退行性變，使得研究人員提出了有可能逆轉癥狀這一重要的問題。論文的第一作者、Zoghbi實驗室的博士后Yehezkel Sztainberg設計出了多出一個拷貝MECP2基因的小鼠，這一MECP2基因可以被隨意地刪除。當該基因遭到沉默，蛋白質水平恢復正常時，活動障礙、焦慮、運動異常和社會行為缺陷消失了。

MECP2基因調控了成千上萬的下游基因。MECP2基因突變或復制均可導致這些下游基因表達發生改變。當刪除額外拷貝的MECP2時，這些基因表達改變也正?；?。

在概念證明在成年MECP2重復綜合征小鼠中讓MECP2水平正常化可以逆轉癥狀后，Zoghbi實驗室著手檢測了一種可利用來治療患者的基因沉默策略：反義寡核苷酸治療(ASO)。

生成蛋白質分兩個步驟：轉錄和翻譯。在轉錄過程中DNA鏈被利用來充當生成RNA分子的模板。在翻譯過程中，這一RNA分子會去到核糖體處，在那里完成蛋白質組裝。

反義技術是通過合成核苷酸結合RNA分子，阻止它到達核糖體處來阻止翻譯。

ASO治療是在4周的時間內通過微型滲透泵直接傳送到大腦。在啟動治療后10周這些癥狀消失了。在治療停止，MECP2水平升高時，癥狀又恢復了。

Zoghbi說：“這些研究結果極大地鼓勵了我們，但在我們進入到臨床試驗之前，我們必須確立如何微調ASOs數量以確保我們可以將MeCP2精確下調至預期的正常水平，而不會低于正常水平，以避免MeCP2低表達而引發Rett樣癥狀這種可能性。”

Rett 綜合征研究基金會(RSRT)執行董事Monica Coenraads 說：“今天的成果應該會給世界上有孩子在與這種破壞性的疾病搏斗的家庭帶來極大的希望。反義治療有著廣闊的前景。在美國已有兩種反義藥物獲批上市，還有更多的在進行臨床試驗（延伸閱讀：Science關注：向著RNA開炮的反義新藥）。我對Zoghbi博士取得這一令人興奮的進展表示祝賀，并贊許因他們的募捐活動使得這項研究成為可能的家庭。”