Nature子刊：用代謝物改變細胞命運
日期：2015-11-18 08:51:58
細胞維持生命的化學活動會生成許多簡單的化合物，它們被稱為代謝物。科學家們最近發現，生命初始階段的代謝物改變能調控胚胎干細胞的發育。這項研究于十一月十六日發表在Nature Cell Biology雜志上。
人類卵細胞受精之后就會沿著輸卵管下行，同時分裂形成胚胎細胞團。這些植入前的原始態胚胎細胞具有多能性，可以分化為人體內任何一種細胞。發育中的胚胎植入子宮內壁，就意味著受孕成功。這時原始態（naive）干細胞會經歷關鍵性改變，它們邁出分化的第一步，成為始發態（primed）干細胞。“植入子宮是一件非常困難的事，大多數胚胎做不到這一點，”這項研究的領導者，華盛頓大學的Hannele Ruohola-Baker教授說。
再生醫學領域的研究者們對這一轉變特別感興趣，因為植入前的原始態干細胞比植入后的始發態干細胞更好操縱。 為了深入理解原始態和始發態干細胞之間的差異，華盛頓大學的Yuliang Wang比較了它們的基因表達圖譜。研究顯示，這兩種細胞的差異涉及了細胞代謝基因。“這些代謝基因（尤其是與線粒體功能有關的基因）的表達水平在始發態干細胞中更高，” Wang說。“尼克酰胺-N-甲基轉移酶(NNMT)的基因表達也存在很大差異。”
為了明確這些改變的具體影響，研究人員通過質譜技術分析了細胞的代謝物水平。他們發現，可以根據代謝組圖譜區分原始態和始發態干細胞。舉例來說，原始態干細胞富含甲基煙酰胺（MNA）。
MNA是代謝酶NNMT的產物，活躍NNMT能消耗S-腺苷蛋氨酸的一個甲基。該甲基通常用于一種表觀遺傳學調控——組蛋白甲基化。如果S-腺苷蛋氨酸供給不足，組蛋白甲基化調控就不能發生。
這項研究表明，原始態干細胞的NNMT減少了細胞內可用的甲基，限制了組蛋白甲基化的基因抑制。始發態干細胞的NNMT活性比較低，細胞具備充足的S-腺苷蛋氨酸，用于始發態所需的表觀遺傳學修飾。
研究人員還通過CRISPR基因編輯技術向人們展示，僅操縱NNMT活性就可以將細胞穩定在原始態或者始發態。“這項研究告訴我們，代謝物能夠推動細胞功能和分化的關鍵性改變，”Ruohola-Baker說。“這不僅加深了我們對人類胚胎發育的理解，還提出了用代謝物（相對簡單的化合物）改變細胞命運甚至治療疾病的可能性。
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