PNAS：跟隨諾獎腳步解析DNA修復
日期：2015-11-11 09:22:15
最近，密歇根大學的一項研究發現，細菌細胞內的一類蛋白質，能夠從事一種“搜救”型的活動，搜尋錯配的DNA，并修復它，以阻止可能與某些癌癥相關的危險突變。
密歇根大學分子、細胞和發育生物學副教授Lyle Simmons指出，眾所周知，蛋白質MutS可以識別并修復細胞中的DNA錯配，但是，它如何檢測這種罕見的事件，直至現在還不清楚。這項研究結果發表在十一月二日的《PNAS》雜志，有助于我們進一步了解DNA中的錯誤是如何被發現和修復的。
MutS蛋白是參與DNA錯配修復的第一個蛋白，負責檢測可能使人類易患某些癌癥（一種稱為Lynch綜合征的遺傳性疾病或癌癥家族綜合征）的罕見錯誤。Simmons說，如果一個人的錯配修復系統受到阻礙，突變率就會增加100到1000倍。許多Lynch綜合征患者，在MutS修復蛋白通路中有一個突變，更易患上結腸癌和胃癌、卵巢癌、小腸癌等等。
化學助理教授Julie Biteen說：“這里一個很特別的問題是，MutS如何在數以千計的錯誤配對中發現其罕見的DNA錯配靶標。”在人體內，每3000萬到6000萬個正確配對的堿基，只發生一次錯配。
Biteen說：“以前的工作，包括諾貝爾獎得主Paul Modrich的工作，表明MutS可以與DNA在試管中進行相互作用。在這里，我們在一個活細胞內觀察MutS蛋白的運動，以探討MutS如何與活細胞內的DNA相互作用。”
研究人員在細菌中研究MutS蛋白，很有可能這個蛋白也在人類中發揮相同的作用。Simmons說：“我們為了解細胞如何避免突變奠定了基礎。此外，我們的工作正在推動我們開發新的顯微技術，以后可用來理解人體細胞中的MutS蛋白如何發揮功能。”
為了看到這個蛋白，研究人員們將MutS蛋白與一個熒光標記融合，并用激光激發熒光。Simmons說，然后，他們可以追蹤穿過活體細胞的單個分子，類似于在擁擠的房間里用聚光燈對著一個人。
他們發現，MutS快速移動到覆蓋整個擬核，然后當它到達DNA復制的地方時，顯著減慢。在這個復制位點，MutS確定并固定錯配。
Simmons說：“我們的研究表明，快速移動的蛋白不是尋找錯配，而是尋找復制的位點。一旦到達那里，它就會減慢并搜索DNA合成時發生的錯誤。”
有四個成對排列的堿基，每個堿基只有一個特定的配對伙伴。堿基對使兩個DNA螺旋鏈結合在一起，當錯誤的配對伙伴與最初的DNA堿基配對時，就會發生錯配。當這些DNA鏈復制時，遺傳信息被傳遞，復制的錯誤可能導致癌癥。
Biteen說，錯配的堿基對，可使復制叉上的DNA扭結。MutS蛋白本身在那個復制叉上，因此它準備捕獲任何錯誤。作為一個額外的好處，這個定位可能告訴MutS：哪一側被修復？哪一側是新的、改變了的DNA。
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