天津醫(yī)科大：腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的lncRNA

日期：2015-11-09 09:26:56

晚期口腔鱗狀細(xì)胞癌（OSCC）患者的預(yù)后仍不樂(lè)觀，更好地了解其背后的機(jī)制，對(duì)于確定有效的治療靶標(biāo)，提高OSCC患者的生存率，是至關(guān)重要的。最近，來(lái)自天津醫(yī)科大學(xué)和美國(guó)達(dá)茅斯Geisel醫(yī)學(xué)院的研究人員，在Nature子刊《Scientific Reports》發(fā)表題為“Long Non Coding RNA MALAT1 Promotes Tumor Growth and Metastasis by inducing Epithelial-Mesenchymal Transition in Oral Squamous Cell Carcinoma”的研究成果。這項(xiàng)研究深入闡述了腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)lncRNA——MALAT1在調(diào)控OSCC轉(zhuǎn)移中的作用，從而表明MALAT1是OSCC的一個(gè)重要的預(yù)后因素和治療靶標(biāo)。天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的王旭東和張侖，是本文共同通訊作者。

頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，每年全球有超過(guò)500000例新病例被確診?？谇击[狀細(xì)胞癌（OSCC），是HNSCC的一個(gè)子集，其特征在于有高風(fēng)險(xiǎn)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和局部浸潤(rùn)。盡管根治性手術(shù)聯(lián)合放療、化療和靶向治療，OSCC患者的5年生存率約為50%。因此，找到OSCC的顯著預(yù)后因素或轉(zhuǎn)移性預(yù)測(cè)因素以及藥物作用靶點(diǎn)，是當(dāng)務(wù)之急。

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）賦予癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移特性，促進(jìn)癌癥的遷移、侵襲，和隨后的傳播，主要特點(diǎn)是鈣粘蛋白（E-cadherin）表達(dá)的缺失。到目前為止，尚不清楚哪些OSCC患者亞群會(huì)發(fā)展淋巴或遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。最近的研究表明，多種因素，包括NF-κB5、conical Wnt/β-catenin、PI3K/Akt和EGFR信號(hào)通路，可能調(diào)節(jié)EMT過(guò)程，并介導(dǎo)癌細(xì)胞中的轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

長(zhǎng)非編碼RNA（lncRNA），是一類非蛋白編碼的轉(zhuǎn)錄本，長(zhǎng)度超過(guò)200個(gè)核苷酸。盡管越來(lái)越多的證據(jù)，將lncRNA描述為顯著的分子標(biāo)記，參與調(diào)節(jié)基因表達(dá)和腫瘤進(jìn)展，我們對(duì)其在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用，認(rèn)識(shí)是很有限的。最近有研究證明，有幾個(gè)lncRNA與癌癥轉(zhuǎn)移有關(guān)，并由致癌或抑癌通路調(diào)節(jié)。轉(zhuǎn)移相關(guān)的肺腺癌轉(zhuǎn)錄本1（MALAT1），是一個(gè)高度保守的哺乳動(dòng)物lncRNA，是非編碼NEAT2的轉(zhuǎn)錄本，專門保留在核小點(diǎn)中，以修改前體mRNA 的加工。延伸閱讀：Nature子刊：最新發(fā)現(xiàn)3000多個(gè)LncRNA。

MALAT-1首次被確定為I期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的生存預(yù)后因素。最近的研究表明，MALAT1水平與食管鱗狀細(xì)胞癌、膠質(zhì)瘤、腎細(xì)胞癌等的臨床分期呈正相關(guān)，并作為一個(gè)致癌基因。機(jī)理研究表明，MALAT1在腎細(xì)胞癌和肺癌細(xì)胞中是被c-Fos或Sp1轉(zhuǎn)錄激活的。另一個(gè)MALAT1轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機(jī)制（通過(guò)miR-101和miR-217 ）存在于在食管癌細(xì)胞中，MALAT1的這種轉(zhuǎn)錄后沉默，可通過(guò)G2/M細(xì)胞周期阻滯，顯著抑制G2/M細(xì)胞的增殖。MALAT1已被證明可調(diào)節(jié)結(jié)腸癌、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、膠質(zhì)瘤和骨髓瘤中的一些轉(zhuǎn)移相關(guān)基因。然而，MALAT1在介導(dǎo)OSCC轉(zhuǎn)移中的作用，還沒(méi)有得到很好的研究。

這項(xiàng)研究旨在闡明轉(zhuǎn)移相關(guān)lncRNA——MALAT1，在OSCC中的臨床及生物學(xué)意義。通過(guò)實(shí)時(shí)定量PCR，研究人員發(fā)現(xiàn)，與正?？谇火つそM織相比，MALAT1在OSCC組織中是高表達(dá)的。MALAT1可作為OSCC患者的一個(gè)新的預(yù)后因素。通過(guò)小干擾RNA（siRNA）敲除OSCC細(xì)胞株TSCCa和Tca8113中的MALAT1時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)，它是維持上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）所介導(dǎo)的細(xì)胞遷移和侵襲所必需的。

Western blot和免疫熒光染色顯示，MALAT1敲除可顯著抑制N-cadherin和波形蛋白的表達(dá)，而在體外誘導(dǎo)E-cadherin的表達(dá)。同時(shí)，β-catenin和NF-κB在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)的水平減弱，而升高的MALAT1水平可引發(fā)β-catenin和NF-κB的表達(dá)。更重要的是，靶定MALAT1可抑制TSCCA細(xì)胞誘導(dǎo)的移植瘤生長(zhǎng)。