Nature：腫瘤侵襲性由誰說了算

日期：2015-11-02 08:58:54

神經母細胞瘤是一種外周神經系統腫瘤，它是最常見的兒童癌癥形式之一。在某些患者中，這些腫瘤可在未接受任何治療的情況下完全消退，而在另一些患者中即便采用高度強效的治療也無法阻止這一疾病。

來自科隆大學和德國癌癥研究中心(DKFZ)的科學家們現在闡明了這一疾病臨床病程中這些差異的潛在遺傳原因。他們發現在大多數最具侵襲性的腫瘤中編碼一個端粒酶亞基的基因高度活化。端粒酶可延伸染色體末端，由此使得細胞近乎永生。研究人員現在將研究結果發布在《自然》（Nature）雜志上。

來自科隆大學兒童醫院及轉化基因組學研究所的科學家們，與來自德國癌癥研究中心的研究人員合作，分析了來自217個神經母細胞瘤的遺傳信息。

在三分之一的高危神經母細胞瘤中，研究人員發現5號染色體上的各種基因組改變，均導致了TERT基因活性高于正常。

TERT編碼了端粒酶兩個亞基其中一個的遺傳信息，端粒酶在穩定染色體末端——端粒中起重要作用。端粒酶往往被稱作是細胞的分子鐘：在大多數人體細胞中，細胞每分裂一次端粒便會縮短一點。當端粒達到臨界長度時，細胞會停止分裂并往往死亡。在干細胞和大多數癌細胞中，端粒酶維持了端粒，從而使得細胞幾乎“永生不死”。

在當前的研究中科學家們發現，這一基因中以往未知的一種基因組改變導致了端粒酶激活，這種情況只存在于侵襲性生長的神經母細胞瘤中。細胞中顯示這種突變的患者治愈的機會較小。

在另一份高危神經母細胞瘤病例中，研究人員還發現了MYCN癌基因擴增，MYCN可發揮作用激活端粒酶。在第三份侵襲性腫瘤病例中，另一種機制穩定了染色體末端。這意味著大多數高危神經母細胞瘤利用多種生物信號通路來阻止它們的染色體末端短于臨界長度。相比之下，在自發消退的神經母細胞瘤中未檢測到這些機制。

研究的領導者之一Matthias Fischer教授說：“我們的結果表明，神經母細胞瘤的生物學行為很大程度上取決于端粒是否延長。如果是這樣的話，腫瘤會侵襲性生長。端粒不延長，腫瘤則會自發消退。”

在神經母細胞瘤中突變影響了TERT(及端粒酶)激活的一個新機制。直到現在，科學家們都認為，調控區中的基因擴增或突變可導致癌細胞中端粒酶中度激活。然而，基因組分析揭示了一種完全不同的情況：“我們發現侵襲性神經細胞瘤遺傳物質中大規模的重排。這些使得TERT基因非常接近強大的組織特異性遺傳增強子，相比正常細胞它的轉錄率增高了90倍。”研究的領導者、德國癌癥研究中心副教授Frank Westermann說。

Westermann的同事Daniel Dreidax和Moritz Gartlgruber利用了一種專門開發的方法，檢測了腫瘤基因組中的遺傳增強子元件。

Fischer說：“這些研究結果從根本上改變了我們對于神經母細胞瘤的認識，有可能對神經母細胞瘤患者的診斷和治療造成重大影響。例如，檢測腫瘤中的活躍端粒延長，可作為一種方法來精確預測個別患者的臨床病程及相應地調控他（或她）的治療。”

此外，開發出一些可抑制端粒酶或它的亞基TERT的藥物，或為腫瘤顯示活化端粒酶的患者提供了一種有前景的治療新方法。