Science揭示重要測序發(fā)現(xiàn)

日期：2015-10-12 09:33:43

來自霍華德休斯醫(yī)學研究所的(HHMI)的科學家們發(fā)現(xiàn)，正常成人大腦的單個神經(jīng)元中可能有1000多個遺傳突變，而它周圍的細胞中卻不存在這些突變。其中大多數(shù)的突變似乎是在大腦發(fā)育完成后基因被積極利用之時產(chǎn)生的。

該研究的領(lǐng)導者、波士頓兒童醫(yī)院HHMI研究員Christopher Walsh說：“我們發(fā)現(xiàn)大腦利用的大多數(shù)基因都是最脆弱，最有可能突變的基因。”

Walsh、哈佛醫(yī)學院計算生物學家Peter Park及同事們將這些研究結(jié)果發(fā)布在10月2日的《科學》（Science）雜志上。

目前尚不清楚這些自然出現(xiàn)的突變對于正常大腦功能的影響，以及它們對疾病有多少貢獻。但通過追蹤細胞間的突變分布，Walsh和同事們已經(jīng)了解到了有關(guān)人類大腦形成機制的新信息。

Walsh說：“單個神經(jīng)元的基因組就像這個細胞的考古記錄。我們可以在共享突變模式中讀取出它的譜系。我們現(xiàn)在知道了，如果能夠在足夠多的大腦中檢測足夠多的細胞，我們就可以解構(gòu)出人類大腦發(fā)育的整體模式。”

各種形態(tài)、大小和功能的細胞在大腦內(nèi)部緊密地交纏，幾百年來科學家們一直想知道這種多樣性產(chǎn)生的機制。由于來自Walsh實驗室和其他研究團體的證據(jù)表明，影響了大腦小部分細胞的突變可引起嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，科學家們進一步對神經(jīng)元間的基因組變異性產(chǎn)生了興趣。然而直到最近，由于神經(jīng)元內(nèi)的DNA量稀少阻礙了科學家們?nèi)ヌ骄窟@種多樣性。

盡管研究人員可以從單個神經(jīng)元中分離出遺傳物質(zhì)，沒有足夠的DNA完成測序，無法進行細胞間比較。多虧過去的幾年里擁有了一些可用于擴增單細胞全基因組的技術(shù)，Walsh的研究小組著手完成了當前的研究。現(xiàn)在有了足夠的DNA，科學家們可以充分測序單個神經(jīng)元的基因組，搜索出在哪些地方細胞的遺傳密碼不同于其他的細胞。

科學家們從三位去世的成人捐贈的健康大腦中分離出了36個神經(jīng)元并測序了它們的基因組。為了進行比較，科學家們還從每個個體的心臟中分離出了細胞進行DNA測序。這項工作生成了堆積成山的數(shù)據(jù)，Walsh與Park及Park研究小組的博士后Semin Lee合作了解了其意義。他們發(fā)現(xiàn)每個神經(jīng)元的基因組都是獨特的。每個神經(jīng)元都有1000多個點突變，只有少數(shù)突變出現(xiàn)在一個以上的細胞中。并且，變異形式并非如科學家們預期的那樣。

Walsh說：“我們預計這些突變看起來會像癌癥突變那樣。癌癥突變往往會在DNA錯誤復制之時出現(xiàn)。事實上，它們具有自身獨特的標簽。存在于大腦中的突變大部分看起來出現(xiàn)在細胞表達它們的基因之時。”

神經(jīng)元不分裂，大多數(shù)時間它們的DNA緊密捆綁，免于受到損傷。當細胞需要開啟基因時，它會打開DNA，暴露出基因使得它可以被復制成RNA，這是蛋白質(zhì)合成的第一步。基于他們在神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)的突變類型及位置，科學家們認為大多數(shù)DNA損傷發(fā)生在解鏈和復制過程中。

盡管神經(jīng)元中的大多數(shù)突變是獨特的，一小部分出現(xiàn)在了多個細胞中。這表明了這些突變起源于腦細胞仍在分裂之時——這一過程在出生前便完成。這些早期突變隨細胞分裂和遷移傳遞下去，科學家們能夠利用它們來重建部分大腦發(fā)育史。

Walsh實驗室博士后Mollie Woodworth說：“我們知道共享某一突變的細胞是相關(guān)的，我們可以看看成體中不同的細胞在發(fā)育過程中與彼此的關(guān)系。”他們的繪圖揭示出密切相關(guān)的一些細胞最終在成人大腦中可以遠離彼此。一塊腦組織可能包含有來自5個不同譜系的細胞，這些譜系甚至在發(fā)育大腦與胎兒的其他組織分離之前便已發(fā)生分歧。

“我們可以鑒別出在大腦出現(xiàn)之前極早期發(fā)生的突變，我們發(fā)現(xiàn)具有這些突變的細胞緊靠著具有完全不同突變的細胞，”Woodworth說。事實上，科學家們發(fā)現(xiàn)相比鄰近神經(jīng)元，一種特殊的神經(jīng)元與心臟細胞更密切相關(guān)。

科學家們說，具有不同發(fā)育起源的細胞混合在一起或許保護了大腦避免受到早期產(chǎn)生的、潛在有害的突變的影響。盡管科學家們編錄的大多數(shù)突變是無害的，他們確實碰到了一些破壞基因的突變，當大腦中的這些基因受損之時可以引起疾病。“通過擁有非常混雜的細胞群，緊靠彼此、負責相似任務的細胞相互的關(guān)系卻并不密切，因此它們不大可能共享相同的有害突變，”Michael Lodato說。這可以減少干擾局部腦功能的特定突變的風險。