華人學者Cell：靶向“上癮”的腫瘤
日期：2015-09-28 08:59:34
發表在《細胞》（Cell）雜志上的一項研究發現，可能會為罹患侵襲性乳腺癌類型、當前少有治療選擇的患者帶來更好的治療方法。來自哈佛醫學院、Dana-Farber癌癥研究所的科學家們發現了這些癌細胞中可以被靶向抑制劑利用的分子弱點。
盡管三陰性乳腺癌細胞遺傳復雜，由許多不同的突變所驅動，科學家們報告稱發現它們都對主要調控因子CDK7控制下的一群基因“上癮”。
當研究人員用一種設計化合物來阻斷CDK7時，它快速地殺死了實驗室中以及接種了患者腫瘤組織的小鼠體內的三陰性乳腺癌細胞。這顯示出了這些癌細胞對于CDK7信號缺失的敏感性，CDK7信號通過重要的基因群導致了癌細胞的惡性行為。
論文的共同資深作者、哈佛醫學院生物化學和分子藥理學副教授趙瑾（Jean Zhao）說：“單個藥物能在三陰性乳腺癌中顯示這樣的療效，真是太不可思議了。CDK抑制劑代表了針對這一癌癥亞型一種高度有前景的療法。”
研究人員利用共同資深作者、哈佛醫學院生物化學與分子藥理學教授Nathanael Gray實驗室近期開發的一種抑制劑化合物THZ1以及半衰期更長的改良版本THZ2來靶向了CDK7分子。趙瑾說，這些實驗結果提供了概念證明：如何來攻擊不易受當前精確靶向藥物影響的三陰性乳腺癌。
大約15-20%的乳腺癌是三陰性乳腺癌，它們缺乏推動大多數乳腺癌的雌激素受體、孕酮受體或過度的HER2/neu信號。因此，它們不會對激素阻斷藥物或曲妥珠單抗（赫賽汀）產生反應。
三陰性乳腺癌還具有高度的侵襲性。它們往往發現于年輕婦女和非裔美國婦女中。大多數由突變BRCA1基因導致的乳腺癌都是三陰性乳腺癌或密切相關類型基底細胞樣乳腺癌。
與許多癌癥不同的是，三陰性乳腺癌的生長不是由一個或兩個可以治療靶向的遺傳突變所驅動。相反，這些腫瘤具有高度異質性：組成細胞有著廣泛的、彼此不同遺傳作惡者，無法追逐單個主腦人物。
盡管這些細胞復雜，趙瑾和同事們推測它們都利用了一種共同的機制來讀取基因中的DNA指令，通過讓這一過程的一個關鍵主控因子喪失功能，或許就可以阻斷這一稱作為轉錄程序的機制。結果表明，這一調控因子CDK7如此的至關重要，敲除它即可抑制三陰性乳腺癌的生長和生存，但對由激素推動的其他乳腺癌細胞無此效應。
研究人員證實，盡管健康體細胞也利用CDK7來實現轉錄，CDK7抑制劑選擇性發揮作用不會造成毒性作用。研究人員說，三陰性乳腺癌細胞對CDK7功能如此敏感，可以減少這一蛋白來阻止癌癥且不會損害健康細胞。
發現一種遺傳異質性的癌癥依賴于一個共同的轉錄程序，或許對于其他的難治癌癥也具有重要意義。
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