Cell驚人發(fā)現(xiàn)：不同尋常的干細(xì)胞
日期：2015-09-25 08:54:06
人類大腦皮質(zhì)包含著160億個(gè)神經(jīng)元，它們共同連接神秘的分層的回路，對從我們的行走和說話能力、懷舊感到實(shí)現(xiàn)未來的理想等一切的事情負(fù)責(zé)。在人類進(jìn)化過程中，大腦皮質(zhì)擴(kuò)大了1,000倍，而這一過程發(fā)生的機(jī)制對科學(xué)家們而言卻仍然是個(gè)謎題。
現(xiàn)在，來自加州大學(xué)舊金山分校的研究人員成功繪制出了人類大腦中一組獨(dú)特干細(xì)胞的遺傳標(biāo)志，這些干細(xì)胞似乎生成了我們大腦皮質(zhì)中大多數(shù)的神經(jīng)元。
發(fā)表在9月24日《細(xì)胞》（Cell）雜志上的新研究發(fā)現(xiàn)支持了這一觀點(diǎn)：這些不同尋常的干細(xì)胞有可能在靈長類動(dòng)物大腦顯著的進(jìn)化擴(kuò)張中發(fā)揮了重要的作用。
加州大學(xué)舊金山分校Eli和Edyth Broad再生醫(yī)學(xué)與干細(xì)胞研究中心主任、發(fā)育學(xué)與干細(xì)胞生物學(xué)教授Arnold Kriegstein說：“我們想了解讓我們與眾不同的基因遺傳。研究這些早期發(fā)育階段是了解我們大腦進(jìn)化最好的機(jī)會。”
由內(nèi)向外構(gòu)建大腦
人類腦皮質(zhì)具有成百上千種不同的細(xì)胞類型，宏偉的腦皮質(zhì)結(jié)構(gòu)一開始時(shí)是一層均一的神經(jīng)干細(xì)胞，在幾個(gè)月的胚胎發(fā)育過程中由內(nèi)至外構(gòu)建出了自身。
直到最近，科學(xué)家們對于這一過程大多數(shù)的認(rèn)識都是來自對小鼠模式生物的研究。在小鼠中幾乎所有神經(jīng)元都是由定位在腦室區(qū)（VZ）、稱作為腦室放射狀膠質(zhì)細(xì)胞（vRG）的干細(xì)胞生成。但最近的一些研究表明，或許有其他因素參與了人類大腦皮質(zhì)的發(fā)育。
2010年，Kriegstein在人類大腦中發(fā)現(xiàn)了一種新型的神經(jīng)干細(xì)胞，由于這些細(xì)胞遠(yuǎn)離提供營養(yǎng)物的腦室，定位在腦室下區(qū)(oSVZ)的外層，被稱作為是外層放射狀膠質(zhì)細(xì)胞(oRGs)。讓研究人員吃驚的是，進(jìn)一步的研究揭示在人類腦皮質(zhì)發(fā)育的高峰期，大多數(shù)的神經(jīng)元都是在oSVZ而非熟悉的VZ中生成。
oRG干細(xì)胞在小鼠中極為罕見，但在靈長類動(dòng)物中常見，其樣子和行為與熟知的腦室放射狀膠質(zhì)細(xì)胞有很大的不同。這一研究發(fā)現(xiàn)使得Kriegstein和同事們不禁懷疑，這組不同尋常的干細(xì)胞有可能是了解讓靈長類動(dòng)物大腦生長至龐大的體積及如此復(fù)雜的機(jī)制的關(guān)鍵。
論文的共同主要作者、Kriegstein實(shí)驗(yàn)室的博士后Alex Pollen說：“我們想更多地了解這兩種不同的干細(xì)胞群之間的差異。我們預(yù)計(jì)oRGs是人類大腦皮質(zhì)發(fā)育一個(gè)主要的貢獻(xiàn)者，但起初我們只有間接證據(jù)表明這些細(xì)胞生成了神經(jīng)元。”
外層細(xì)胞生成了自身的微環(huán)境
在新研究中，Pollen和共同第一作者、Kriegstein實(shí)驗(yàn)室博士后研究人員Tomasz Nowakowski與Fluidigm公司合作，開發(fā)出了一種微流體方法來繪制在胚胎發(fā)育過程中收集自VZ和SVZ的細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄圖譜。
他們鑒別了不同神經(jīng)元類型：新生神經(jīng)祖細(xì)胞和放射狀膠質(zhì)細(xì)胞典型的基因表達(dá)譜，以及區(qū)分oRGs和vRGs分子標(biāo)記物，使得研究人員能夠分離出這些細(xì)胞開展進(jìn)一步的研究。這些基因活性圖譜還提供了有關(guān)外層放射狀膠質(zhì)細(xì)胞的一些新見解。例如，以往研究人員一直困惑遠(yuǎn)離提供營養(yǎng)物的VZ，ORG細(xì)胞能夠維持其增殖活力的機(jī)制。“在小鼠中，隨著細(xì)胞遠(yuǎn)離腦室，它們會喪失分化為神經(jīng)元的能力，”Kriegstein說。
但新數(shù)據(jù)表明ORGs自帶支援小組：這些細(xì)胞表達(dá)的基因編碼了一些表面標(biāo)記物和分子信號，增強(qiáng)了它們自身的增殖能力。
Pollen說：“這是它們生物學(xué)中一個(gè)驚人的新特征。它們生成了自己的干細(xì)胞微環(huán)境。”
研究人員利用他們的新分子見解第一次從培養(yǎng)物中分離出了ORGs，證實(shí)這些細(xì)胞是多產(chǎn)的神經(jīng)元工廠。相比于小鼠VRGs在大腦發(fā)育過程中生成10-100個(gè)子細(xì)胞，一個(gè)人類ORG可以生成數(shù)千個(gè)神經(jīng)元子細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞——人們?nèi)找嬲J(rèn)識到這些非神經(jīng)元腦細(xì)胞負(fù)責(zé)了大腦中各種各樣的維持功能。
關(guān)于腦進(jìn)化，發(fā)育和疾病的一些新見解
發(fā)現(xiàn)人類ORGs自我更新微環(huán)境及顯著的增殖能力進(jìn)一步強(qiáng)化了這一觀點(diǎn)：這些細(xì)胞或許對我們靈長類祖先腦皮質(zhì)擴(kuò)張負(fù)責(zé)。
該研究還為大大改善在培養(yǎng)皿中培育腦回路，反映大腦真實(shí)多樣性的技術(shù)提供了一個(gè)機(jī)會。這樣的技術(shù)有潛力推動(dòng)對小頭畸形、無腦回、自閉癥和精神分裂癥等神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病起源的研究，人們認(rèn)為這些疾病影響了并不存在于研究小鼠模型中的細(xì)胞類型。
研究結(jié)果甚至還可能會對研究膠質(zhì)母細(xì)胞瘤產(chǎn)生影響，這種常見的腦癌具有生長、遷移和侵入大腦血液供應(yīng)的能力，其似乎依賴了與這些神經(jīng)干細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的相似的基因活性模式。
Kriegstein說：“人類和小鼠的大腦皮質(zhì)如此的不同。如果你對我們大腦的進(jìn)化機(jī)制或是大腦皮質(zhì)疾病感興趣，這真是一個(gè)令人興奮的研究發(fā)現(xiàn)。”
Kriegstein說：“目前，我們根本還沒有很好地了解大腦的‘零件表’。而像這類的研究開始為我們提供了大腦構(gòu)建的真正藍(lán)圖。”
