打開細胞死亡之門的蛋白質

日期：2015-09-18 08:59:17

根據美國天普大學醫學院的一項最新研究表明，一個蛋白質嵌入到線粒體（活細胞中制造能量的結構）的表面，會打開細胞死亡的大門，從而導致細胞發生嚴重的能量故障。這項新的研究結果，發表在九月十七日的《Molecular Cell》雜志，表明用一個小分子抑制劑堵住這個大門，可能是治療心臟病發作和中風等心血管疾病的關鍵，在這些疾病中，廣泛的線粒體功能障礙和細胞死亡，會阻礙組織的恢復。延伸閱讀：促使癌細胞死亡的分子途徑。

這項研究是由天普大學醫學院（TUSM）轉化醫學中心、心血管研究中心和生物化學系副教授Muniswamy Madesh博士指導完成，表明該蛋白——spastic paraplegia 7 (SPG7)，是所謂的通透性轉換孔（PTP）的核心組成部分，PTP是線粒體膜中的一個蛋白復合體，可介導壞死性細胞死亡（細胞損傷引起的死亡）。

SPG7的識別，標志著科學家對于“PTP影響如何細胞壞死”的理解又進了一大步。雖然在1976年首次得以描述，但是這個孔的分子部件一直沒有被發現。Madesh博士解釋說：“在我們發現SPG7之前，PTP唯一已知的分子組件，是一種名為CypD的蛋白質，它對于孔功能是必需的。”

為了確定調節PTP開放（由鈣超載或更高濃度的活性氧ROS誘導，這是通過孔開放引起線粒體障礙和細胞死亡的兩個主要因素）的基因，Madesh博士的團隊設計了一種RNA干擾為基礎的篩選方法，通過抑制或沉默接受調查的每一個基因的活性，來研究其對線粒體鈣離子水平的影響。研究人員開始用一組128個不同的基因，但經過初步篩選后，范圍縮小到只有14個候選PTP組件。隨后的實驗表明，它們當中只有一個——SPG7，可防止孔開放。

我們對于PTP的了解很多來自于線粒體疾病研究。在病理狀態下，特別是涉及缺氧的疾病，鈣和ROS就積累在線粒體內，使其膨脹，并促使PTP開放。因為孔開口會破壞穿過線粒體膜的電子流和質子流——這通常能維持能量的產生，因此它會導致細胞能量水平的災難性下降。

在沒有疾病的情況下，PTP如何幫助調解正常的細胞生理，尚不清楚。根據Madesh博士介紹：“在生理條件下，SPG7可以通過瞬態毛孔開放而發揮功能，釋放毒性代謝產物，積累在線粒體內。”他計劃在基因敲除動物模型中探索這種可能性。

Madesh博士還解釋說，這一新的發現可能幫助我們，為從心臟衰竭和中風到癌癥和神經退行性疾病等一系列的疾病，開發新的治療方法，所有這些疾病都涉及不同程度的缺氧和線粒體功能障礙。在這些疾病中，如果PTP開放可以被阻止，線粒體可能繼續起作用，細胞死亡可能就被避免。Madesh博士與TUSM的同事一起，計劃在動物和人類患者中探索SPG7抑制劑的影響。