Cell子刊：癌癥發(fā)展的一種免疫機制

日期：2015-09-14 09:14:57

有時候，當免疫系統(tǒng)發(fā)生小錯誤時，身體將大規(guī)模地擴大其響應：發(fā)育中的T細胞和B細胞的DNA編輯錯誤，可引起血液腫瘤。現(xiàn)在，來自賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院的研究人員表明，當切割和粘貼DNA片段的關鍵酶，擊中染色體上所謂的“脫靶”點時，免疫細胞的發(fā)育就會導致動物模型發(fā)生癌癥。了解這些編輯錯誤的確切性質，將有助于根據(jù)這些分子剪刀設計治療酶。相關研究結果發(fā)表在本周的《Cell Reports》。

V(D)J重組酶——在免疫細胞表面產生特異性受體（與外來侵入者匹配，統(tǒng)稱為抗原）的編輯酶，有時可能會錯過其目標。本文資深作者、病理學系主任David Roth博士，在過去的二十年里，一直想弄清與癌癥相關的V(D)J重組酶的錯綜復雜之處。Roth說：“更好地了解脫靶錯誤，可能會帶來更安全版本的基因工程工具。”

V(D)J重組酶只在免疫細胞成熟的早期階段發(fā)揮作用。從骨髓中的這一階段開始，不同組的抗體和細胞表面受體，分別存在于免疫B細胞和T細胞上，是為了抵消人體接觸的所有外來入侵者。

與V(D)J切割有關的DNA鏈斷裂，通常可用精細調諧的分子機械進行高精度的修復。Roth實驗室以往的研究表明，V(D)J重組酶（包含RAG1和RAG2蛋白）通過阻止使用其他不適當?shù)男迯蜋C制，使DNA的斷裂沿著正確的修復路徑。如果RAG2蛋白亞基的“C”末端被去除，這個護送的過程可能被抑制。這會引起發(fā)育中的免疫細胞基因組不穩(wěn)定，當缺乏一種腫瘤抑制蛋白（如p53）時，小鼠會患上一種積極形式的淋巴瘤。

在具有截斷Rag2蛋白的這些小鼠中，對胸腺淋巴瘤的全基因組分析揭示了一個驚喜的結果：很多脫靶的DNA重排，造成了缺失。以前的工作表明，一個不同的錯誤——染色體易位，或兩條染色體之間互換，可能是這些小鼠中淋巴瘤發(fā)展的基礎，但全基因組測序，將缺失確定為這些癌癥的主要驅動因素。

這些重排影響幾個已知的和可疑的癌基因和抑癌基因，包括PTEN、IKZF1、JAK1、PHLDA1、Trat1和Agpat9。

染色質標記的全基因組分析還表明，Rag2蛋白亞基的C末端和一個特定的染色質修飾之間的正常相互作用，有助于保持這種酶識別的DNA靶標的保真度?；虮磉_受染色質上表觀遺傳修飾（包括甲基化和乙?；┑恼{控。組蛋白上的某些化學基團，允許DNA打開，和其他化學基團一起，緊縮染色質，因此產生了被閱讀和表達為蛋白質的可用性。

研究人員說，更重要的是，脫靶缺失的的致癌作用，是由V(D)J酶錯誤地創(chuàng)建，在設計基因組修飾（如鋅指核酸酶、TALENS或CRISPRs）的位點特異性酶時，需要加以考慮。