中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院JBC：miRNA介導(dǎo)的腫瘤轉(zhuǎn)移

日期：2015-09-14 09:14:15

九月九日，國際著名學(xué)術(shù)期刊《Journal of Biological Chemistry》刊登了中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部等處的一項(xiàng)研究成果，題為“Proteinase-Activated Receptor 2 Promotes Cancer Cell Migration Through RNA Methylation-Mediated Repression of MiR-125b”。這項(xiàng)研究指出了一種新的表觀遺傳機(jī)制，通過這種機(jī)制，微環(huán)境通過改變miRNA的表達(dá)，調(diào)節(jié)癌細(xì)胞遷移。

本文通訊作者是中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所博士生導(dǎo)師汪紅英研究員，其1995年畢業(yè)于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院，2000年在香港大學(xué)醫(yī)學(xué)院獲博士學(xué)位，2000年至2008年先后在美國德州休斯頓市MD Anderson癌癥中心和加拿大卡爾加里大學(xué)炎癥研究中心從事博士后研究，2009年至今為中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所分子腫瘤學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員。課題組的科研方向集中在，結(jié)腸炎促進(jìn)結(jié)腸癌發(fā)生發(fā)展的機(jī)制研究。研究成果曾經(jīng)發(fā)表在FASEB Journal、Cancer Research、Journal of Molecular Medicine、JBC等國際學(xué)術(shù)期刊。

轉(zhuǎn)移是癌癥患者死亡的主要原因。除了腫瘤細(xì)胞的遺傳背景之外，微環(huán)境的改變已經(jīng)成為調(diào)節(jié)癌癥進(jìn)展的一個(gè)重要因素。蛋白酶是微環(huán)境中的重要組成部分。絲氨酸蛋白酶，如胰蛋白酶、肥大細(xì)胞類胰蛋白酶、蛋白裂解酶、組織因素和KLKs，都與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。由于微環(huán)境的復(fù)雜性，蛋白酶促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制，尚未完全了解。值得注意的是，所有這些蛋白酶能通過受體蛋白水解，選擇性地激活蛋白酶激活受體2（PAR2）。

PAR2屬于G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）的PARs家族。PAR2在各種腫瘤中是高表達(dá)的，用單克隆抗體阻斷PAR2活性，可在體內(nèi)有效地抑制腫瘤生長。據(jù)報(bào)道，PAR2激活不僅促進(jìn)細(xì)胞增殖，也有利于缺氧誘導(dǎo)的血管生成。有趣的是，PAR2及其激活蛋白酶，也在腫瘤侵襲的前緣表達(dá)，其表達(dá)水平與乳腺癌和結(jié)腸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移緊密相關(guān)。所有這些結(jié)果表明， PAR2的激活可促進(jìn)細(xì)胞運(yùn)動性，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲。然而，PAR2調(diào)節(jié)腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制，還沒有被充分理解。

MicroRNAs (miRNAs)是大約22個(gè)核苷酸（nt）的小RNA分子，通過結(jié)合位于3’非翻譯區(qū)的靶mRNA，調(diào)節(jié)基因表達(dá)，從而導(dǎo)致翻譯抑制和/或mRNA降解。越來越多的證據(jù)表明，特定的miRNAs（包括miR-125b）積極參與腫瘤發(fā)生的進(jìn)展，包括轉(zhuǎn)移和侵襲。miR-125b的表達(dá)在不同腫瘤中是被抑制的，miR-125b的水平下降，與腫瘤轉(zhuǎn)移增加及患者預(yù)后不良有關(guān)，包括肝癌、乳腺癌和宮頸小細(xì)胞癌。此外，有研究表明，miR-125b通過靶定特定的基因（如MTA1、Erbb3和Lin28B），調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移。

這項(xiàng)研究的目的是，檢測PAR2促進(jìn)癌細(xì)胞遷移的分子機(jī)制。在不同的腫瘤細(xì)胞中，通過激活肽（PAR2-AP）的PAR2活化，可大大增加細(xì)胞遷移，而降低PAR2，則可抑制細(xì)胞的運(yùn)動。PAR2活化也能抑制miR-125b的表達(dá)，而miR-125b模仿可成功阻斷PAR2誘導(dǎo)的細(xì)胞遷移。

此外，Grb相關(guān)結(jié)合蛋白2（Gab2）被認(rèn)定為miR-125b的一個(gè)新靶標(biāo)，它介導(dǎo)PAR2誘導(dǎo)的細(xì)胞遷移。PAR2與miR-125b和Gab2的相關(guān)性，通過結(jié)腸癌標(biāo)本的研究得以進(jìn)一步支持。值得注意的是，敲除NOP2/Sun域家族成員2（Nsun2）——一個(gè)RNA甲基轉(zhuǎn)移酶，可阻斷PAR2誘導(dǎo)的miR-125b減少。此外，PAR2激活能夠以NSun2依賴性的方式，提高包含pre-miR-125b 的N6-甲基腺嘌呤（m6A）的水平。

總之，這些結(jié)果表明，miR-125b通過靶定Gab2，介導(dǎo)PAR2誘導(dǎo)的癌細(xì)胞遷移，NSun2依賴性的RNA甲基化，可通過PAR2信號引起miR-125b下調(diào)。這些結(jié)果指出了一種新的表觀遺傳機(jī)制，通過這種機(jī)制，微環(huán)境通過改變miRNA的表達(dá)，調(diào)節(jié)癌細(xì)胞遷移。