中山大學Cell Stem cell發布表觀遺傳重要成果

日期：2015-09-07 09:02:36

來自中山大學生命科學學院、Baylor醫學院的研究人員證實，在DNA低甲基化時Daxx/Atrx復合物通過促進H3K9三甲基化（H3K9me3）保護了串聯重復元件（Tandem Repetitive Elements）。這一重要的研究發現發布在9月3日的《細胞干細胞》（Cell stem Cell）雜志上。

論文的通訊作者是中山大學生命科學學院院長松陽洲（Zhou Songyang）教授。在過去的十多年，松陽洲教授在分子細胞學領域的研究中做出了獨創性的貢獻。他對人體細胞端粒調節機理和胚胎干細胞的蛋白組學和功能性的研究處于國內外相關領域的前沿。

DNA甲基化是哺乳動物體細胞生長及存活的必要條件，受到從頭DNA甲基轉移酶DNMT3a/3b及維持型DNA甲基轉移酶DNMT1的嚴密調控。DNA甲基化可以抑制基因轉錄，促進形成緊密失活的染色質或異染色質來保護基因組完整性和穩定性。

端粒和著絲粒一類的重復元件定位在一些特定的區域，對于維持染色體的結構和完整性起至關重要的作用。這些序列調控異常與基因失穩及一些人類疾病直接相關。其他的一些重復元件如包含反轉錄轉座子的長末端重復序列(LTRs)（或內源性逆轉錄病毒[ERVs]）則散布于基因組。越來越多的證據表明，這些序列有能力促成惡性轉化。研究證實，正常情況下通過DNA甲基化和組蛋白修飾等染色體維持機制積極抑制了ERVs，這些機制遭到破壞會造成嚴重的后果，導致一些人類疾病及癌癥。

有意思的是，胚胎干細胞(ESCs)可以容忍整體缺失DNA甲基化。在一些特異的發育階段哺乳動物基因組DNA會經歷程序性全基因組去甲基化。盡管存在重復元件去抑制的風險，這樣的全基因組DNA去甲基化卻不會導致基因組失穩，表明有其他的控制機制確保了基因組完整性和穩定性。

SWI/SNF樣染色質重塑蛋白ATRX與轉錄共抑制因子DAXX可以形成一種復合物。近期的一些研究發現，DAXX/ATRX復合物與DNA甲基化之間有關聯。DAXX可充當分子伴侶使得組蛋白H3變異體H3.3能夠與染色質結合。在小鼠中敲除Daxx或Atrx均可導致胚胎致死。以往的研究證實，DAXX和ATRX可以定位在體細胞及ESCs的臂間異染色質和端粒上。一些全基因組測序研究表明，ATRX靶區域（例如啟動子和富含GC的串聯重復序列）富含CpG二核苷酸。尤其，ATRX可結合到H3K9me3轉錄沉默的臂間異染色質區域。ATRX突變可導致rDNA、亞端粒重復序列等重復序列DNA甲基化發生改變。然而當前對于DAXX和DAXX-ATRX復合物在這些過程中的確切作用仍不是很清楚。

在這篇新文章中研究人員采用全基因組結合與轉錄分析，證實Daxx和Atrx顯示不同的基因組分布模式，但它們都優先結合到野生型小鼠ESCs中串聯重復元件上。整體DNA低甲基化可進一步促進招募Daxx/Atrx到包括反轉錄轉座子和端粒等串聯重復序列上。在基因組低甲基化的細胞中敲落Daxx/Atrx可以加劇重復元件轉錄水平異常去抑制及端粒功能失常。機制研究證實，Daxx/Atrx介導的抑制似乎與招募Suv39h及H3K9三甲基化有關。