Nature發(fā)布老年癡呆研究重大突破

日期：2015-09-02 08:57:06

由Christian Haass領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組鑒別出了在阿爾茨海默氏癥中起作用的一種新型多肽：這一以往被忽視的eta-淀粉樣蛋白可以干擾神經(jīng)元的功能，并可對抗β-淀粉樣蛋白。這一研究發(fā)現(xiàn)對于正在進行的臨床試驗具有重要的影響。

阿爾茨海默氏癥與大腦不同區(qū)域出現(xiàn)獨特的神經(jīng)毒性蛋白質(zhì)聚集體有關(guān)。對這些不溶性沉淀物進行化學(xué)分析揭示出，它們是由稱作為β-淀粉樣蛋白（β- Amyloid,Aβ）多肽的短蛋白質(zhì)片段家族構(gòu)成。Aβ來源于前體蛋白APP，通過兩種酶相繼切割APP而生成。

由洛約拉馬利蒙特大學(xué)（LMU）代謝生物化學(xué)教授Christian Haass和Michael Willem博士領(lǐng)導(dǎo)的一個國際研究小組，現(xiàn)在獲得的新研究發(fā)現(xiàn)擴展了阿爾茨海默氏癥的這張發(fā)病機制圖譜，有可能對于我們認識這一疾病造成深遠的影響。“有第二種APP切割模式存在，其涉及了從前未知的一種切割，生成了另一種多肽，”Christian Haass說。

他們以希臘字母eta稱呼這一新確定特征的蛋白質(zhì)片段，將它命名為“淀粉樣蛋白-η”。30年來人們一直忽視生成它的加工信號通路。“這是因為研究者們包括我自己都將注意力放在了闡明β-淀粉樣蛋白的起源，及設(shè)法通過抑制生成這種多肽來治愈阿爾茨海默氏癥上，”Haass說。這篇描述淀粉樣蛋白-η生成的相關(guān)論文發(fā)表在8月31日的《自然》（Nature）雜志上。

從前未知的相互作用

與法國IPMC-CNRS的神經(jīng)生物學(xué)家Hélène Marie博士，及來自慕尼黑理工大學(xué)的同事合作，洛約拉馬利蒙特大學(xué)的研究人員還研究了eta-淀粉樣蛋白對大腦神經(jīng)細胞功能的影響。β-淀粉樣蛋白已知可使得神經(jīng)細胞過度活化，而研究結(jié)果表明eta-淀粉樣蛋白拮抗了這一效應(yīng)。“因此我們獲得了由同一前體蛋白剪切生成的兩種小多肽，它們對神經(jīng)活動產(chǎn)生相反的影響，通常它們的作用必須小心維持平衡，”Haass說。

這些研究發(fā)現(xiàn)對于正在開展的人類臨床試驗將產(chǎn)生直接的影響，當(dāng)前所有的臨床試驗都是針對β-淀粉樣蛋白。例如，其中一類試驗就是設(shè)計查明藥物抑制β-分泌酶——這一蛋白水解酶啟動釋放了由APP生成的毒性β-淀粉樣蛋白，是否可以減少阿爾茨海默氏癥患者的記憶喪失。

Haass、Willem和同事們證實，阻斷β-分泌酶的作用確實可以降低β-淀粉樣蛋白水平。而這伴隨著eta-淀粉樣蛋白生成量大量增加。這可以導(dǎo)致神經(jīng)活動減弱，并由此損害腦功能。他由此提出，研究人員必須在當(dāng)前的臨床實驗中留意意料之外的副作用跡象。