填補全基因組關聯研究空白的新算法

日期：2015-08-11 08:52:35

最近，來自芝加哥大學的科學家開發出一種新的計算方法，可使我們檢測引發復雜疾病和生物性狀的基因的能力提高。這種方法稱為PrediXcan，可估算全基因組的基因表達水平——比單基因突變更好的一個生物作用測度，并將其與全基因組關聯研究（GWAS）數據結合起來。與傳統方法相比，PrediXcan能夠更快、更準確地鑒定靶基因。相關研究結果發表在八月十日的《自然遺傳學》（Nature Genetics）。

本研究是由芝加哥大學遺傳醫學研究助理Hae Kyung Im帶領的，她指出：“PrediXcan通過了解基因型、基因表達水平（來自大規模轉錄組研究）和疾病關聯（來自GWAS研究）之間的聯系，告訴我們哪些基因更容易影響疾病或性狀。這是解釋基因調控機制的第一種方法，并可以應用于任何遺傳疾病或表型。”

全基因組關聯研究（GWASs）是一種重要的工具，可檢測復雜疾病相關的基因，如糖尿病和癌癥，或者身高和肥胖這樣的特征。GWASs通過識別單字母的DNA變異（更頻繁地出現在患有疾病或具有目標性狀的個體中），來確定這些關聯。然而，還需要重要的后續工作，來了解這些變體的作用機制。大多數疾病相關的變異不能改變一個基因的功能，而是改變細胞中復制的基因的數量。這些研究無法確定，歸因于基因調控（一種遺傳變異，反而可能會改變真正致病基因的表達水平）這樣的因素的一種因果關系，通過全基因組關聯研究仍然也未能發現。延伸閱讀：全基因組關聯研究誤導心律失常風險基因。

轉錄組研究，如美國國家衛生研究院的Genotype-Tissue Expression (GTEx)，旨在通過研究基因表達和調控機制及其與疾病的關系，來克服這一局限，而不僅僅是通過DNA序列。但轉錄組的研究也有很大的局限性，例如，不能確定反向因果關系——基因的表達水平是否被疾病所改變，或者疾病的產生是由于基因表達的改變。

為了開發一種方法，檢測基因和性狀之間的關系，并避免這些問題，Im和她的同事將轉錄組數據和GWAS數據整合到一個單一的計算框架中，他們稱之為PrediXcan。該方法使用計算算法，基于大規模轉錄組數據集（如GTEx），來了解“基因組序列如何影響基因表達”。然后，可以用其對任何全基因組序列或芯片數據集，進行基因表達水平的估算。

已被測序、作為GWAS一部分的基因組，可以通過PrediXcan運行，以生成一種基因表達水平譜，然后對其進行分析，以確定基因表達水平與疾病狀態或目標特征之間的相關性。

該方法不僅可以識別潛在的致病基因，還可以決定方向性——高或低水平的表達是否可能導致疾病或性狀。由于該計算方法是以序列數據為基礎，而不是物理測量，因此，它可以將基因表達的遺傳決定組件（避免反向因果關系）和性狀本身的影響（避免反向因果關系）及其他因素（如環境）區分開來。用PrediXcan，驗證研究只需要至多測試幾千個基因，而不是數以百萬計個潛在的單基因突變。此外，該方法可用于再分析現有的基因組數據，以高通量的方式重點解決機制，從而填補GWAS研究的一大空白。

Im說：“這將我們了解的基因轉錄中的遺傳變異結果整合起來，來尋找基因，而不只是研究突變。在某種程度上，我們正在確定基因影響疾病或性狀的一種機制，這是基因表達水平的調控。”

雖然PrediXcan可以一種高通量的方式，確定基因和性狀之間的聯系，但是Im指出，因為它是基于基因組序列數據產生估算，因此它對強烈的遺傳性狀是最準確的。然而，幾乎所有的復雜性狀或疾病都有遺傳成分。該方法可被用來預測這些成分的影響，從而減少后續研究的復雜性。

Im現在正在努力提高PrediXcan的預測能力，并將其應用于精神疾病。此外，她正努力擴大其基因的表達水平，以預測疾病或性狀和蛋白水平、表觀遺傳學等測量（可基于基因組數據進行估計）之間的關系。

Im說：“GWAS研究一直都極為成功地用于發現疾病相關的遺傳關聯，但它們無法解釋背后的機制。我們現在有一種計算方法，可以讓我們了解GWAS研究的結果。”