Cell揭示miRNA調(diào)控新機(jī)制

日期：2015-08-10 08:56:22

來自波士頓大學(xué)兒童醫(yī)院及哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，微處理器上游的一個生物合成步驟控制了miR-17∼92表達(dá)。這一重要的研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布在8月6日的《細(xì)胞》（Cell）雜志上。

MicroRNAs (miRNAs)是一個調(diào)控RNA大家族，其主要通過與靶mRNA 3′端非翻譯區(qū)(3′ UTR)互補配對來促進(jìn)mRNA降解和抑制翻譯。經(jīng)典的miRNA生物合成分為兩個步驟，首先轉(zhuǎn)錄出來的RNA稱為初始轉(zhuǎn)錄本(pri-miRNAs)，pri-miRNAs被III型核糖核酸酶DROSHA和輔因子DGCR8構(gòu)成的復(fù)合物——微處理器加工為約50–70個核苷酸(nt)的莖環(huán)結(jié)構(gòu)——miRNA前體（pre-miRNA），然后pre-miRNA被另一種III型核糖核酸酶DICER加工為約為22個核苷酸的成熟miRNAs。miRNAs廣泛參與了器官發(fā)育、腫瘤發(fā)生、細(xì)胞增殖分化以及細(xì)胞凋亡等生理過程。

研究發(fā)現(xiàn)，一些miRNAs在基因組上成簇存在，并以多順反子形式轉(zhuǎn)錄出來。miR-17∼92基因簇是一個高度保守的基因簇，編碼了miR-17、miR-18a、miR-19a、miR-20a、miR-19b-1和miR-92a等6個成熟miRNAs，由于它們能參與哺乳動物多個器官發(fā)育并與多種實體瘤的發(fā)生密切相關(guān)而受到廣泛關(guān)注。

miR-17∼92基因簇在人和小鼠的多種組織中廣泛表達(dá)。在人類患者和小鼠模型中這一位點單倍劑量不足可引起Feingold小頭畸形、身材矮小癥和手指異常綜合征，而在小鼠中刪除這一位點則可引起心臟、肺臟和B細(xì)胞缺陷導(dǎo)致圍產(chǎn)期死亡。此外，這些miRNAs還在腎臟發(fā)育及神經(jīng)干細(xì)胞生物學(xué)中發(fā)揮重要作用。并且miR-17∼92基因簇在肺癌、B細(xì)胞淋巴瘤、外套細(xì)胞淋巴瘤、肝癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、胃癌、胰腺癌等多種腫瘤細(xì)胞中均高度表達(dá)，在淋巴瘤、肺癌等多種癌細(xì)胞中均存在miR-17∼92基因擴(kuò)增現(xiàn)象。由于精確調(diào)控這一miRNA基因簇，以及基因簇中各個miRNAs的相對表達(dá)對于發(fā)育和疾病起至關(guān)重要的作用，了解控制miR-17∼92生物合成的機(jī)制具有重要的意義。

在這篇Cell文章中，波士頓大學(xué)兒童醫(yī)院及哈佛醫(yī)學(xué)院的Richard I. Gregory和同事們揭示在胚胎干細(xì)胞(ESC)分化過程中，初始轉(zhuǎn)錄本pri-miR-17∼92加工生成的6個miRNAs的相對表達(dá)量受到動態(tài)調(diào)控。他們發(fā)現(xiàn)，Pri-miR-17∼92首先被加工成了稱作為pro-miRNA的生物合成中間產(chǎn)物。Pro-miRNA是微處理器一個有效的底物，是選擇性許可這一基因簇生成pre-miR-17、pre-miR-18a、pre-miR-19a、pre-miR-20a和pre-miR-19b的必要條件。pri-miR-17∼92內(nèi)兩個互補順式調(diào)控抑制結(jié)構(gòu)域通過形成一種自抑制RNA構(gòu)象，可以阻止miRNA加工。此外，研究人員還證實核酸內(nèi)切酶CPSF3 (CPSF73)和剪接體相關(guān)ISY1負(fù)責(zé)了pro-miRNA生物合成，以及除miR-92之外這一基因簇中所有miRNAs的表達(dá)。