EMT可作為腎病的治療靶標

日期：2015-08-05 09:09:48

成年人受驚嚇或恐懼的時候會蜷縮成胎兒姿勢。同樣，受傷（包括引起癌癥的遺傳損傷）的成年細胞，會啟動一個過程，該過程存在于胚胎發(fā)育過程中。

當面臨糖尿病、癌癥或感染之類的情況時，大多數(shù)器官會回復(fù)到導(dǎo)致它們出現(xiàn)的方式。然而，這種適應(yīng)性可能是保護性的，也是有代價的，會導(dǎo)致進一步的長期器官損害。

德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的科學(xué)家們，最近發(fā)現(xiàn)了關(guān)于這樣一類疾病的新信息，即腎纖維化，影響著全球數(shù)百萬人。他們的研究表明，重要的胚胎細胞過程——稱為EMT（上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化），可作為一種潛在的治療靶標，用于逆轉(zhuǎn)腎病。胚胎的發(fā)育離不開EMT。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2015年8月3日的《Nature Medicine》。

癌癥生物學(xué)主席Raghu Kalluri說：“我們的工作表明，受損的腎細胞以EMT的方式做出反應(yīng)，保護自己免受進一步的損害，但是在這個過程中，纖維化會產(chǎn)生長期的損害，一種慢性的創(chuàng)面愈合。每個成年腎細胞的行為就像一個胚胎細胞，失去其執(zhí)行重要任務(wù)、保持器官功能的能力。”

在癌組織中也有纖維化，它們有助于腫瘤進展。正如癌癥一樣，腎臟纖維化是身體防御系統(tǒng)的一種逃跑反應(yīng)，從而產(chǎn)生堵塞器官系統(tǒng)的傷痕，破壞其功能組織，直到器官衰竭。該疾病的數(shù)量正在上升，是癌癥的一個已知危險因素。到目前為止，關(guān)于“引起纖維化的分子機制”的研究還很少。

Kalluri說：“隨著腎纖維化，EMT會影響腎小管上皮細胞（TECs）。在2003年，我們表明，可以通過靶定EMT，來逆轉(zhuǎn)腎臟疾病和纖維化。目前的研究提供了關(guān)于這一概念和抗纖維化治療的令人信服的遺傳研究結(jié)果。它表明，慢性腎損傷時，TECs中的EMT抑制，是一種潛在的抗纖維化治療方法。這將是這類疾病治療的一個顯著進步，并可能挽救許多生命。”

上皮細胞構(gòu)成了器官的組織內(nèi)皮，如腎臟。TECs是腎臟管道系統(tǒng)的一部分，在損傷組織修復(fù)和再生中發(fā)揮著重要的作用。Kalluri和研究人員發(fā)現(xiàn)，受損的TECs利用Twist1和Snai1這樣的基因，來誘導(dǎo)EMT，這反過來又限制了它們的修復(fù)能力。他們發(fā)現(xiàn)，在小鼠中，TEC的健康可以通過刪除Twist1和Snai1而得以恢復(fù)，它們是胚胎發(fā)育的關(guān)鍵基因。

本文共同第一作者、癌癥生物學(xué)助理教授Valerie LeBleu博士說：“在TECs中刪除這些基因，會導(dǎo)致EMT程序的抑制。這種抑制可使TEC保存完整，恢復(fù)細胞增殖等過程，并恢復(fù)這些細胞的成熟功能。”

Kalluri說：“我們的實驗提供證明表明，EMT程序在慢性腎損傷進展中具有功能相關(guān)性和重要性，并支持這一概念：EMT程序?qū)τ谂咛サ恼０l(fā)育是不可或缺的，而在這種疾病情況中是有害的，因此，可能是保護腎臟纖維化中功能性薄壁細胞的一種可行的治療策略。”薄壁細胞對于進行正常組織細胞功能是至關(guān)重要的。

纖維化疾病可導(dǎo)致結(jié)締組織過多，也會導(dǎo)致引發(fā)器官損傷甚至死亡的炎癥。它們可以損害許多器官，如腎臟、肺、肝臟、心臟、骨髓和皮膚，影響近十億人。目前很少有治療方法。

約有40%的腎功能衰竭死亡是由于纖維化，纖維化引起了大多數(shù)的狼瘡相關(guān)死亡。其他纖維化為基礎(chǔ)的疾病包括：無法治愈的肺纖維化、肝硬化、硬皮病——結(jié)締組織的硬化。