Cell子刊：糖尿病治療新靶點——腸免疫系統

日期：2015-04-09 09:00:32

最近一項研究證明，一種常用來治療炎癥性腸道疾病（如克羅恩病）的藥物，可以降低肥胖小鼠的血糖水平，可能將腸道免疫系統確定為治療人類糖尿病一種新的、有效的靶點。同時在Nature Medicine上發表的兩項研究，也發現發現，二甲雙胍和白藜蘆醇可分別激活小腸中被稱為AMPK和Sirtuin 1的分子，并觸發一種涉及腸道、腦和肝臟的神經元網絡，降低血糖。相關閱讀：Nat Med同期兩項糖尿病重要成果。

加拿大多倫多綜合研究所（TGRI）糖尿病研究組的科學家Dan Winer，帶領實驗室工作人員，連同他的孿生兄弟、本文共同通訊作者Shawn Winer，共同完成了這項研究。Dan Winer指出：“這些結果是新穎和重要的，因為我們將腸道中的免疫系統確定為一個新的血糖控制因子。這為肥胖及其并發癥（如高血糖）的研究，打開了整個腸免疫學領域。”

他們的研究結果以“Regulation of Obesity-Related Insulin Resistance with Gut Anti-inflammatory Agents”為題，四月七日發表在國際著名期刊《細胞代謝》（Cell Metabolism）。

肥胖，尤其是腹部或腰部周圍肥胖，會增加2型糖尿病的患病幾率。許多科學家一直都在探索的問題是：為什么肥胖會導致胰島素抵抗？在以前的工作中，Winers表明，腹部脂肪內的免疫細胞會導致“促炎癥”化學物質的釋放，使機體對胰島素的敏感性降低，胰島素是調節血糖水平的激素。這被稱為胰島素抵抗——2型糖尿病的一個主要觸發因素。

在這項研究中，研究焦點從脂肪轉移到腸道，Winers發現，喂食高脂肪、高熱量飲食的小鼠，比正常小鼠有更多的炎性免疫細胞和更少的調節細胞（會促進結束免疫反應細胞）。研究人員在14名人類受試者中發現了同樣的結果，其中七人為肥胖者。高脂飲食會誘導腸道免疫細胞的炎癥改變，從而擾亂免疫平衡，反過來這又引發化學反應，破壞腸壁，使細菌的產物泄漏進入血液。這種泄漏會促成胰島素抵抗，這時細胞不再能夠響應并有效利用胰島素來穩定血糖。

Shawn Winer解釋說：“如果我們能在這個過程剛開始的時候阻斷促炎性免疫細胞，我們就可以更有效地治療這種疾病。通過重新關注腸道，我們開辟了更多的治療選擇，因為我們已經有許多批準的藥物可用于治療炎癥性腸病。”

然后，研究人員用5-ASA（美沙拉嗪，常用來治療炎癥性腸病的藥物）治療肥胖小鼠的腸道炎癥。他們發現，該藥物可逆轉胰島素抵抗，并使小鼠的血糖明顯降低，接近于正常水平。

Dan Winer說：“通過使用這種藥物，我們發現，我們可以預防小鼠的2型糖尿病。如果這種藥物在人身上也起作用，那么它就能改變糖尿病預防和治療的整個領域。”他還指出，一些針對腸道的藥物局部作用于腸道，對身體的其他部分的副作用和吸收最小。

超過二百萬的加拿大人患有糖尿病。目前，糖尿病患者通過飲食、鍛煉、抗糖尿病藥或注射胰島素（通常是一天幾次）來降低血糖，必須定期監測血糖水平。高血糖可引起眼睛、神經和腎臟的傷害，并增加心臟病中風、失明、勃起功能障礙、足部問題和截肢的風險。世界各地的許多實驗室都在尋找可替代的有效方法來降低血糖水平，因為高血糖會導致嚴重的并發癥。目前的研究結果指出了糖尿病治療的新靶點——腸道變化，可通過新的、副作用最小的治療方法靶定。