PLOS：著名抑癌通路的新作用
日期：2015-04-07 08:52:14
最近，在線蟲和人體細胞中進行的一項新研究表明，一個已知可抑制腫瘤的分子通路，似乎對清除細胞中與神經退行性疾病（如ALS和某些類型的癡呆癥）相關的受損蛋白，也起著重要的作用。
美國約翰霍普金斯大學Bloomberg公共衛生學院的研究人員，在四月二日的《PLoS Biology》雜志上描述了這一研究成果。他們表示，這一發現，進一步闡述了一個細胞的蛋白質質量控制機制是如何運轉的，有一天我們可以利該系統去對抗細胞中蛋白質積聚引起的疾病。為了發揮正常功能，蛋白質必須呈現其正確的三維形狀，這一過程稱為蛋白質折疊。研究人員很早就知道，太多錯誤折疊的蛋白質與神經毒性有關。
本研究負責人、約翰霍普金斯大學醫學院神經科學系、Bloomberg公共衛生學院生物化學與分子生物學系助理教授Jiou Wang博士指出：“在健康細胞中，有一個正常的過程，可擺脫損壞的蛋白質或修復它們。如果這一平衡被打亂，細胞將面對錯誤折疊蛋白的積累，最終可能導致疾病。我們認為，我們的這一發現很重要，因為它有助于我們了解‘我們或許可以通過改變一個細胞，來抵御錯誤折疊蛋白的負擔’。如果這可以延伸至人類，可能就具有治療價值。”
Wang和他的團隊在秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans）中開始了他們的研究。研究人員以線蟲為研究對象，是因為它們有著簡單的中樞神經系統，使我們能夠在較短的期限內，分析成千上萬不同的基因是如何表現的。他們選取了一個編碼ALS（也被稱為葛雷克氏癥，一種令人衰弱的疾病，攻擊大腦和負責運動的神經元）的基因，并將其插入到線蟲的這些神經元中。
正如預期的那樣，該基因可致使線蟲神經元中蛋白質發生錯誤折疊，使神經元控制運動的能力大大降低。然后，研究人員在線蟲中隨機滅活了其他基因，并檢測這樣是否能改善它們的運動能力。在幾個罕見的例子中，線蟲的機動性動得以提高。這帶領研究人員進一步發現，當兩個基因——ufd-2和spr-5被關閉時，有更少的錯誤折疊蛋白質，從而降低了對運動的不利影響。
研究人員在人類細胞中重復了他們的實驗，當ufd-2和spr-5基因的人類版本被關閉時，出現了同樣的結果。然后研究人員確定，p53——一個被充分研究的抑癌基因，參與調節這兩個基因（在人類中被稱為UBE4B和LSD1）開啟和關閉的時間。p53介導的通路，已知參與細胞如何響應DNA損傷，當存在大量損傷蛋白時，它就開始采取行動。
Wang實驗室的博士后研究人員、本文共同作者Goran Periz說：“這項研究告訴我們，可能有一個主開關控制著DNA損傷和蛋白質損傷。當p53參與時，它作為質量控制機制的一部分，在錯誤折疊蛋白造成永久性損害之前，有助于將它們從細胞內清除。”
Wang表示，在未來，這些發現可以幫助研究人員找到一種方法，來治療神經退行性疾病（目前不能治愈）。他說：“現在我們想知道，我們可以通過對細胞做出哪些改變，來改善現狀。”
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