Nature：解開基因沉默的十年謎團(tuán)
日期：2015-04-01 09:20:15
最近，瑞士Friedrich Miescher生物醫(yī)學(xué)研究所（FMI）的Marc Bühler及其研究團(tuán)隊(duì)，闡明了小RNA介導(dǎo)的基因沉默的根本機(jī)制，從而解開了十多年來一直困擾著學(xué)術(shù)界的一個謎團(tuán)。他們的研究結(jié)果，發(fā)表三月二十五日出版的《Nature》雜志，有很大的潛力應(yīng)用于各個研究領(lǐng)域。延伸閱讀：NIBS何新建《Cell Research》解析基因沉默新機(jī)制。
早在2002年，有幾個研究小組發(fā)現(xiàn)，小RNA分子可以關(guān)閉已經(jīng)明確定義的基因組區(qū)域，這一發(fā)現(xiàn)被《Science》譽(yù)為當(dāng)年年度突破。科學(xué)家們非常激動，因?yàn)樗麄儸F(xiàn)在似乎有一種工具，能讓他們影響基因組，而不直接修改DNA。然而，隨著時間的推移，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)他們很難詳細(xì)解釋這背后的機(jī)制，最初的興奮變成了沮喪。FMI組長Marc Bühler回憶道：“矛盾的數(shù)據(jù)，論文被撤回——我們未能獲得任何進(jìn)展。一段時間，我也想放棄查個水落石出的希望。”但是他們成功了。
科學(xué)家在《Nature》發(fā)表的研究中報(bào)道稱，一組稱為Paf1復(fù)合體（Paf1C）的蛋白質(zhì)——本身是RNA聚合酶復(fù)合體的一部分，可阻止小RNA分子沉默基因組的一部分。當(dāng)酵母中的Paf1C突變時，RNA片段可以用來關(guān)閉靶向基因組區(qū)域。這種效果是強(qiáng)大而持久的。Bühler說：“在我們的實(shí)驗(yàn)中，我們發(fā)現(xiàn)，基因沉默也保持在下一代，即使原來的RNA分子不再存在。所以我們發(fā)現(xiàn)的是一種完全的表觀遺傳學(xué)機(jī)制：我們可以改變跨代的基因表達(dá)，從而影響細(xì)胞的發(fā)育，而不直接改變DNA序列。”
為了獲得這些結(jié)果，本文共同第一作者Katarzyna Kowalik和Yukiko Shimada（都是Bühler研究團(tuán)隊(duì)成員），使用了一種精細(xì)的酵母遺傳篩選，近年來這種方法已被研究界所淡忘。Bühler解釋說：“經(jīng)過過去幾年的挫折，我們返回到這種‘老’方法，并結(jié)合新一代全基因組測序技術(shù)。這是成功的秘訣所在。”
Paf1C是一種蛋白質(zhì)，也存在于高等生物中，以一種幾乎不同于酵母的形式。Bühler點(diǎn)評說： “很有趣的是，我們現(xiàn)在可以利用RNA分子，以一種序列特異性的方式誘導(dǎo)表觀遺傳基因的沉默，同樣的蛋白質(zhì)也存在于哺乳動物細(xì)胞中；這RNA為基礎(chǔ)的療法打開了新的途徑。同時，一些眾所周知的障礙仍有待克服。”
因此，Bühler認(rèn)為，這一發(fā)現(xiàn)目前在非醫(yī)療領(lǐng)域引起了特別的興趣：“科學(xué)家們一直在植物生物技術(shù)中研究這些RNA機(jī)制，在這個領(lǐng)域中，基因表達(dá)的表觀遺傳學(xué)控制可以避免產(chǎn)生轉(zhuǎn)基因生物。”
