Nature：獨特的miRNA表觀遺傳加工標記
日期：2015-03-26 08:55:23
就像兩條DNA鏈自然將自身排列成螺旋結構一樣，DNA分子的表親RNA可以形成發夾樣環。但不同于DNA只承擔專一的工作，RNA扮演著許多的角色——包括充當一些阻斷基因活性的RNA小分子的前體。這些小RNA分子必須通過修剪長發夾環結構而獲得，由此提出了一個問題：細胞是如何知道哪些RNA環需要以這種方式進行加工，哪些則不需要的呢？
洛克菲勒大學發表在3月18日《自然》（Nature）雜志上的一項新研究，揭示出了細胞是如何挑選出意味著編碼microRNAs的發夾環的：它們帶上了一個化學基團標簽。由于microRNAs幫助控制了全身的一些過程，這一發現對于發育、健康和疾病，包括癌癥（這項研究的切入點）都將產生廣泛的影響。
研究作者、系統癌癥生物學Elizabeth和Vincent Meyer實驗室主任、高級主治醫生Sohail Tavazoie說：“我們實驗室以及其他機構的研究工作已經證實了，在許多癌癥中都有microRNAs水平的改變。為了更好地了解這種情況發生的原因及機制，我們需要首先解答一個更基本的問題，更仔細地查看細胞通常是如何識別和加工microRNAs的。我實驗室的助理研究員Claudio Alarcón發現，細胞利用了一種特異的化學標簽來提高或是減少microRNAs。”
長期以來被稱作為是DNA和蛋白質中介物的RNA，已被證實是一個多功能的分子。科學家們已發現了許多類型RNA分子，包括調控基因表達的microRNAs。microRNAs作為DNA被編碼進基因組中，然后轉錄為稱作為初級microRNAs（primary microRNAs）的發夾環RNA分子。隨后這些環被剪除掉就生成了microRNA前體。
為了弄清楚細胞是如何知道啟動修剪哪些發夾環，Alarcón著手尋找了細胞對注定變為microRNAs的RNA分子所做的修飾。利用生物信息學軟件，他細查了未加工RNA序列中不同尋常的模式。由于在未處理初級microRNAs中以驚人的頻率出現，GGAC序列突顯出來。GGAC轉而將研究人員引導向一種叫做METTL3的酶，它在腺嘌呤的一個特殊位點用一種化學標志物——甲基團標記了GGAC片段。
Alarcón說：“在我們涉及到METTL3時，一切都有了意義。鳥嘌呤上的這一甲基（m6A標記）是最常見的一種已知RNA修飾。盡管已知METTL3穩定并促成了mRNA的加工，但卻有人懷疑它完成了更多的工作。現在我們獲得了證據證實了它的第三個作用：加工初級microRNAs。”
在一系列實驗中，研究人員證實了加甲基標記的重要性，發現幾乎所有類型未加工microRNAs都有高水平的這種標記，表明它是一個與這些分子相關的通用標志。當他們減少METTL3的表達時，未加工初級microRNAs累積，表明METTL3的加標記作用對于這一過程非常重要。在細胞培養物和生物化學系統中進行研究，他們發現當存在這些甲基標簽時初級microRNAs加工更加高效。
Tavazoie 說：“除了添加這些標簽，細胞也可以除去它們，因此這些實驗鑒別出了一個可用來上調或下調microRNA水平，由此改變基因表達的開關。我們不僅看到癌癥中一些microRNAs異常，也看到METTL3水平發生了改變，表明這一信號通路可能控制了癌癥發展。”
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