何川教授點評RNA甲基化重要成果
日期：2015-03-24 08:53:22
眾所周知，DNA和組蛋白的表觀遺傳學修飾是基因表達調控的關鍵。不過，人們對RNA上的類似修飾還知之甚少。m6A（N6-methyladenosine）是真核生物中最常見的mRNA內部修飾。盡管人們四十年前就已經發現了它的存在，但研究者們才剛剛開始理解m6A的生物學功能。
m6A甲基化是人們發現的首個可逆性RNA修飾。之前的全轉錄組分析，揭示了m6A在哺乳動物細胞和組織中的分布模式。這種修飾是哺乳動物所必需的，可能與細胞分化和發育有關。
著名華人學者，芝加哥大學的何川（Chuan He）教授日前在Genome Biology雜志上發表文章，通過點評m6A研究的最新進展，探討了這種修飾的功能和作用機制。
m6A決定胚胎干細胞的命運
今年一月份Geula等人在Science雜志上發表文章，展示了m6A甲基化在小鼠胚胎干細胞（mESC）起到的重要作用。研究表明，m6A能夠結束mESC的原始態多能性，促進其進行分化。
胚胎干細胞來源于早期胚胎，具有分化為任何細胞類型的潛力。小鼠胚胎干細胞分為原始態多能性(Naïve pluripotency)和始發態多能性(primed pluripotency)兩種狀態，始發態多能性是原始態多能性之后的發育階段，已經為分化做好了準備。
Geula等人通過siRNA篩選發現，m6A轉移酶Mettl3是終結小鼠原始態多能性的一個重要調控子。全轉錄組分析顯示，原始態多能性基因和定量分化基因的轉錄本80%被甲基化，也就是說胚胎干細胞的原始態和始發態都受到m6A的控制。研究人員發現，甲基化會縮短mRNA的半衰期，減少其豐度。也就是說，去除METTL3會增加已表達基因的豐度和支配性。舉例來說，在原始態中占主導的是多能性基因，去除m6A甲基化就會把細胞困在這個狀態。
深挖表型背后的機制
何川教授指出，從目前的研究來看，m6A會降低mRNA轉錄本的穩定性。小鼠胚胎干細胞的表型由占主導地位的轉錄本決定，而去除m6A會加強這一趨勢。雖然人們還不清楚m6A是如何影響mRNA穩定性的，不過這可能與YTHDF2有關。
除了調節mRNA穩定性以外，m6A可能也會影響RNA剪切和其他RNA加工過程。總的來說，每發現一個m6A特異性結合蛋白（或“讀取器”），就應該有一個相應的功能。因此，鑒定和分析m6A特異性結合蛋白對研究m6A功能很有幫助，可以揭示m6A在細胞分化和發育中的具體作用。
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