諾貝爾獎得主Cell：遺傳控制權的交接

日期：2015-03-23 09:00:27

來自普林斯頓大學的一項新研究，闡明了在發育早期遺傳控制權從母親處轉交給后代的過程。了解生物體設法實現這種轉換的機制，有助于研究人員理解胚胎如何調控細胞分裂以及分化為新細胞類型等一些更大的問題。

論文的第一作者、普林斯頓大學分子生物學系博士后研究人員Shelby Blythe說：“一開始胚胎生存所需的一切都是由母親提供，但最終這些東西會被耗盡，胚胎需要開始合成自身的蛋白質和細胞機器。我們想知道是什么控制了這種轉換。”

這項研究是由Blythe與論文的資深作者、普林斯頓大學分子生物學教授、霍華德休斯醫學研究所研究人員Eric Wieschaus共同完成。Wieschaus因發現控制早期胚胎發育的重要遺傳機理，并利用果蠅作為實驗系統，發現了同樣適用于高等有機體(包括人)的遺傳機理，于1995年獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。

研究人員已經知道，在大多數動物中新受精卵細胞會快速地分裂，利用母親供給的基因產物生成自身的精確副本。不久之后，這種快速的細胞分裂會停頓下來，當它重新啟動之時，胚胎DNA獲得了控制權，細胞分裂放慢許多，分化為機體器官和系統需要的新細胞類型。

為了找出是什么控制了這種母體遺傳向合子遺傳的轉換，又稱作中囊胚轉換（midblastula transition，MBT)的過程，Blythe在果蠅中完成了一些實驗，長期以來果蠅都被用作為研究包括人類在內的一些高等生物發育的模型。

這些實驗揭示出，細胞分裂放慢是由于胚胎基因接管后DNA錯誤增多所致。細胞分裂放緩是因為細胞的DNA復制機器不得不停下來，等待直至損傷修復。

Blythe發現，并非總體的胚胎DNA引起了這種錯誤增多。相反，他的實驗表明高錯誤率是由于與DNA結合、激活基因轉錄的一些分子所致。這些分子與DNA鏈上成千上萬個位點結合，阻止了DNA復制機器正常工作。

為了找到DNA錯誤與細胞復制減慢之間的聯系，Blythe利用一些遺傳技術構建出了無法修復DNA損傷，在開始利用自身基因后不久通常死亡的果蠅胚胎。隨后他阻斷了啟動這些胚胎基因轉錄過程的分子，發現胚胎存活下來，表明這些與DNA鏈結合的分子，即轉錄因子觸發了DNA損傷。他還發現，一個參與響應DNA損傷的蛋白質：復制蛋白A(RPA)似乎在啟動DNA轉錄位點的附近。“這為我們提供了證據，證明喚醒胚胎基因組的過程損害了DNA復制。”

這項研究還闡明了從母體基因表達向合子基因表達轉換過程中，發育胚胎確保細胞分裂緩慢發生，從而使得DNA損傷得以修復的機制。“第一次，我們獲得了了解這一過程如何起作用的立足點，”Blythe說。

這項研究也使得研究人員能夠探討胚胎如何調控DNA復制和轉錄等一些更大的問題。Blythe 說：“這項研究促使我們去思考在MBT前后DNA的這一‘特性’與DNA獲得染色質結構特征的關系，使得我們能夠指著一個位點，確定‘這是不是一個基因’。其中許多的特征確實在胚胎形成早期并不存在，我們推測是因為缺乏這些特征使得DNA模板早期能夠快速拷貝。而令人感到興奮的地方在于，早期胚胎有可能代表了僅有的染色體結構缺失或‘空白’的一個時刻。此外，這些早期胚胎使得我們能夠研究細胞是如何構建和安裝對于細胞生物學基本過程至關重要的這些特征的。”