Science關注：向著RNA開炮的反義新藥
日期：2015-03-20 08:52:50
來自Science網站的新聞報道，根據一項臨床試驗發布的結果，采用具有漫長、曲折歷史的一種方法策略，一種新藥似乎可以減輕克羅恩病（Crohn’s disease）的癥狀（延伸閱讀：Nature：生病時不可或缺的糖 ）。這一以核苷酸作為基本構件的藥物是生物技術公司Celgene做出的一場豪賭，去年Celgene付出7.1億美元的巨款將這一藥物收入囊中。不過對于這一藥物擊退該炎癥性疾病的機制當前仍然存在一些懸而未解的疑問，研究人員現正啟動一項更大型的臨床試驗來解決這些問題。
克羅恩病是以腸道，尤其是大腸和小腸的炎癥為主要特征的一種疾病。盡管有許多治療方法試圖調節或抑制免疫系統，但它們并不總是起效，并具有嚴重的副作用。大概在10年前，由羅馬第二大學的胃腸病學家Giovanni Monteleone領導的一個研究小組提出了另一種方法。
在許多克羅恩病及潰瘍性結腸炎患者中，一種叫做SMAD7的蛋白質在炎癥腸道內過表達。SMAD7轉而抑制了另一種叫做TGF-β的蛋白的活性，TGF-β不僅調控了免疫細胞的功能，還維持了腸與身體其他部位之間屏障的完整性。Monteleone研究小組猜測如果能夠讓SMAD7的編碼基因失活，那么他們就能夠讓TGF-β正常發揮功能，控制腸道炎癥。為了對抗這一基因，他們將目標放在了攔截它所生成的RNA上，由此來抑制SMAD7生成。
多年來，這種靶向生成蛋白質的RNA的反義（antisense）策略讓人們感到激動不已，也有少數幾個寶貴的療法獲得了批準。盡管這種方法在理論上聽起來不錯，但一直被一些副作用所困擾，靶向正確的組織也是一個挑戰。只有極少數的藥物在美國上市：就最近期來說，2013年有一個反義藥物獲得批準用于治療引起嚴重高膽固醇的一種遺傳病。2006年，Monteleone和他的研究小組曾證實用這種反義方法來抑制SMAD7，可以減輕小鼠的大腸炎癥。
現在，Monteleone和同事們證實他們的SMAD7阻斷藥物mongersen似乎也對人體起作用。在II期臨床試驗中，研究人員招募了166名克羅恩病患者，將他們分為大致相等的四組。一組接受安慰劑治療，其余人得到不同劑量的藥物。研究人員基于癥狀定義了成功的治療，他們報道稱在兩個高劑量組中55%和65%的患者在治療2周后達到了臨床緩解，并且在此后2周仍處于緩解期。在接受一段時間隨訪的一小組患者中，服用高劑量藥物的患者（6/9）相比于接受安慰劑的患者(1/9)更有可能維持緩解。副作用普遍輕微，研究小組將他們的調查結果發布在了《新英格蘭醫學雜志》（New England Journal of Medicine）上。
Monteleone希望能夠在一項更大型的研究中證明這些有前景的結果，并且想知道這一試驗是否能夠為克羅恩病開辟新的思考方向。通常，科學家們認為“組織損傷是由于在腸道中對細菌的過度免疫反應所導致”。但新研究結果表明“反向調控” 也存在問題：細胞中的正常抗炎設備發生了磨損。
阿拉巴馬大學粘膜免疫學家和胃腸病學家Charles Elson（未參與該研究）說：“這一藥物看起來很有前景。但20年來反義療法一直看起來有前景。正如經常發生的那樣，結果提出的問題多過于給出的答案。”
Elson說，尤其是尚不清楚如何將人們報告的感覺與他們腸道中發生的事件匹配起來。一個令人困惑之處是，通常用來追蹤炎癥的血液C-反應蛋白水平并沒有在感覺好轉的患者體內下調。Monteleone贊同將焦點放在患者的一個癥狀是不夠的：他希望能夠取得受累組織的一些活組織標本來了解治療后“正在發生什么”。
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