Cell新文章：撥動預約抑癌信號

日期：2015-03-18 08:45:19

來自斯坦福大學的研究人員和同事們組成的一個國際研究小組，探究了一種細胞表面受體傳送信號的基本機制，由此為一種全新的藥物設計方法建立了概念證明。他們報告稱一種來自細胞外的合成分子——雙價抗體（diabodies）可以結合到一個靶受體上，操控它由此在細胞和組織內誘導出獨特且不同的效應。

在斯坦福大學醫學院的Christopher Garcia教授的領導下，研究人員利用一種雙價抗體阻止了分離自骨髓增生性腫瘤患者的癌細胞生長，并在一些實驗中揭示出了其發揮作用的機制。

發表在3月12日《細胞》（Cell）雜志上的這項研究，描述了研究人員如何改變結合促紅細胞生成素受體(EPO-R)的雙價抗體來“調節”它傳送至細胞內的信號的過程。EPO-R參與了紅細胞的生成，由于EPO-R屬于細胞因子受體家族——人們通常將這些受體視作是生物化學的標準電燈開關，這一研究成果非常令人感到驚喜。

Garcia說：“我們證實，你可以利用雙價抗體來調撥一個細胞因子受體誘導出一種特定類型和強度的信號，并由此在靶細胞和組織中誘導出不同的效應。”

盡管細胞因子參與了許多與疾病，尤其是與免疫系統相關的過程，它們激活可以導致嚴重的副作用。因此，藥品制造商都將焦點主要集中在阻斷而非激活它們的信號上。與之相反，稱作為G蛋白偶聯受體的一類不同的受體則更容易“調節”激活。這是當前使用的約一半藥物都靶向這些受體的部分原因，在許多情況下它們像調光器而非開關那樣發揮作用。

Garcia說：“我們想測試一下，是否可以利用雙價抗體以相似地方式來調節細胞因子受體信號。這為我們開辟了一種獨特定制化操控這一醫學上重要的受體家族的治療新方法。”

當配體讓兩個受體結合到一起時（EPO-R的配體是紅細胞生成素），細胞因子受體就被會激活。這種結合會影響已經附著每個受體的并置分子Janus激酶( Janus kinases,JAKs)。JAK激活啟動信號級聯反應，根據參與的受體和JAK類型，開啟一組獨特的基因表達。影響JAKs或級聯反應下游蛋白質的一些突變在自身免疫性疾病和癌癥以及其他一些病癥中起著重要的作用。

Garcia和同事們證實，雙價抗體——延伸開來，EPO—都可通過變化性地改變EPO-R胞外部分的結構來激活這一受體。這些變化似乎改變了EPO-R細胞內部分的幾何結構，激活了與EPO-R相關的JAK家族成員JAK2。至關重要的是，不同的雙價抗體可誘導不同的結構改變，影響JAK2s激活的強度。

骨髓增生性腫瘤是被一種稱作為JAK2V617F的突變JAK2所推動，JAK2V617F常常在甚至缺乏EPO的情況下激活。Ludwig 癌癥研究所研究員Stefan Constantinescu說：“讓我們驚喜的是，一種只微弱激活正常細胞上EPO-R的雙價抗體實際上阻斷了突變JAK的信號。我們的研究發現表明，這是由于誘導EPO-R結構發生改變拉開了突變JAKs所致。”