南開大學科學伉儷Cancer Res解析癌相關非編碼RNA
日期：2015-03-17 09:00:43
來自南開大學的研究人員證實，一種叫做HULC的長鏈非編碼RNA介導了肝癌細胞中異常的脂質代謝。研究論文發表在3月1日的《癌癥研究》（Cancer Research）雜志上。
南開大學生命科學學院的張曉東（Xiaodong Zhang）教授與葉麗虹（Lihong Ye）教授夫婦是這篇論文的共同通訊作者。張曉東教授的主要研究領域包括RNA結構與功能；腫瘤分子生物學，開展乙肝病毒致癌分子機制和乳腺癌轉移分子機制研究；篩選抗腫瘤藥物。葉麗虹教授的研究方向是腫瘤發生、發展和轉移的分子機制；抗腫瘤藥物篩選。
人類基因組中，參與編碼蛋白的RNA僅占1/5，而4/5的轉錄子是非編碼RNA（noncoding RNA，ncRNA）。長鏈非編碼RNA（long non coding RNA，LncRNA）是一類在基因組轉錄中不參與編碼蛋白、長度超過200個核苷酸的轉錄產物，具備多種生物學功能并在各種生物進程中發揮重要作用：如染色質修飾、轉錄、翻譯、剪接、表觀遺傳學調控等。
越來越多的證據顯示，肝癌中多種LncRNA表達水平發生了變化，并具有重要作用。目前研究發現與肝癌相關的lncRNAs包括有H19、MALAT1、UCA1、uc.338、MEG3、HULC和HEIH。盡管研究證實了HULC在原發性肝癌和結腸癌的肝轉移癌組織中高表達，但目前對于它的功能及作用機制仍有待進一步地闡明。
在這篇文章中，研究人員探討了一種假說：HULC通過支持肝癌細胞中異常的脂質代謝促進了惡性腫瘤形成。通過實驗證實HULC通過激活長鏈脂酰CoA合成酶ACSL1介導了肝癌中的脂質代謝異常。對組織芯片進行免疫組化分析結果顯示，大約77% (180/233)的肝癌樣本為ACSL1陽性。對60個肝癌病例進行實時PCR分析，結果表明HULC mRNA水平與ACSL1水平呈正相關。
進一步的機制調查證實，HULC上調了轉錄因子PPARA，轉而激活了肝癌細胞中的ACSL1啟動子。HULC還通過引起miR-9啟動子CpG島甲基化，抑制了miR-9靶向PPARA mRNA。他們還通過體內外實驗證實HULC能夠促進脂肪生成，由此刺激了細胞內甘油三酯和膽固醇累積。引人注目的是，ACSL1過表達生成的膽固醇足以促進肝癌細胞的增殖。此外，他們證實加入膽固醇可通過一個與維甲酸受體RXRA相關的正反饋環上調HULC表達。RXRA激活了HULC的啟動子。
由此，研究人員提出HULC在肝癌細胞中是充當了癌基因，通過一個與miR-9、PPARA和ACSL1相關的信號通路導致了脂質代謝異常，一個與膽固醇和RXRA相關的前饋信號通路可提高ACSL1來推動HULC信號。
