Nature揭示Wnt信號的負調控開關
日期：2015-03-13 08:46:14
各種各樣的信號分子確保了從未分化的細胞球發(fā)育至大小及外形正常的成人整個過程按計劃進行。牛津大學維爾康姆人類遺傳學中心結構生物學部(STRUBI)的Matthias Zebisch、共同領導者Yvonne Jones及同事們，與英國醫(yī)學研究委員會國家醫(yī)學研究所的Jean-Paul Vincent研究小組合作，發(fā)現(xiàn)了控制其中最重要的一個分子的獨特反饋機制。這些研究結果對包括癌癥和阿爾茨海默氏癥等一些疾病的治療有可能產生影響。
Wnt信號分子家族存在于從線蟲到人類所有的動物物種中。這些由細胞分泌的蛋白引導了前后軸（front-to-back axe）和上下軸（top-to-bottom axe）的發(fā)育，細胞的分化，以及它們的增殖和遷移，因此對于生命至關重要。但過度的Wnt信號與癌癥有關聯(lián)，機體利用了一套復雜的反饋網絡來確保它保持平衡。
當Wnt與細胞膜上的受體結合時細胞會釋放另一種蛋白Notum，由它介導一個負反饋回路。直到現(xiàn)在，研究人員都認為Notum是通過改變叫做磷脂酰肌醇蛋白聚糖（glypicans）的分子來發(fā)揮作用，在Wnt與受體互作之前磷脂酰肌醇蛋白聚糖幫助了Wnt結合細胞膜。但在發(fā)表于近期《自然》（Nature）雜志上的這篇新文章中這一研究小組進行了大量的實驗證實， Notum對于Wnt的效應非常的特異，它不是通過磷脂酰肌醇蛋白聚糖來介導，后者參與了其他的一些分子互作。
現(xiàn)在Zebisch和同事們搞清楚了Notum的三維結構，揭示出了一個深“口袋”，表明它直接對Wnt起作用。Notum也結合了Wnt旁邊的磷脂酰肌醇蛋白聚糖。Notum通過讓Wnt與受體互作必需的一個脂肪酸鏈陷入到“口袋”中，剪掉它改變了這一信號分子。研究小組發(fā)現(xiàn)Notum是在一個酰基處完成了這種切割：因此它是一種脫酰基酶（deacylase）。
Matthias Zebisch說：“Notum是第一個已知使得一種胞外蛋白脫酰基的酶。我們的研究結果表明，它只對Wnt家族成員起作用。我們的研究證實如果有一種機制可以用來調控非常重要的Wnt蛋白的信號活性，幾乎可以肯定的是自然找到了它。”
研究小組提出，在一些Wnt活性低下的狀況下，例如在骨骼老化或神經退行性疾病中可以用一些靶向Notum的藥物來阻斷它的活性，或是用重組的Notum作為一種療法對抗癌癥中過度的Wnt信號。
病� ��� �����物間例如雪貂和其他動物模型中傳播的能力是否增高極為重要。從疫情爆發(fā)開始時，H7N9攜帶的一些突變使得它比H5N1禽流感能夠更容易地從鳥類傳播至人類。自2003年出現(xiàn)以來，H5N1已造成了16個國家784人感染，429人死亡。
缺乏監(jiān)測
當前這一波的H7N9感染與研究小組追蹤的第二波感染可能具有不同的傳播模式。在這項最新的研究更新之前，2014年只收集了8個來自鳥類的基因組序列儲存在GenBank庫中，2013年只有258條序列。布魯塞爾自由大學禽流感流行病學家和生態(tài)學家Marius Gilbert說，這不足以繪制出隨時間推移病毒的地理圖譜。
Nature新聞團隊分析了在過去15年呈送至GenBank的所有禽流感亞型的測序基因組數量。結果顯示全球的整體遺傳檢測仍十分不利，不夠迅捷。大多數病毒都是在收集數月或數年后進行測序。
管軼同意及時監(jiān)測非常重要。但監(jiān)測和病毒測試成本高昂且費時——分離及測序病毒更是如此。這意味著難以在動物群中常規(guī)監(jiān)測流感病毒，通常只是應對疫情才會這樣做。對于H7N9來說，測序病毒要求有權使用生物安全3級實驗室。鑒于這些復雜因素，管軼認為近期存儲在GenBank的H7N9序列數量已不算太少。
再加上時間滯后，進行流感病毒株測序的公共機構和研究人員有時只會在他們發(fā)表論文時才會將數據公諸于眾。新研究的作者們已將序列發(fā)送到了GenBank，此前也已與世界衛(wèi)生組織(WHO)和其他機構分享了這些數據。
傳播風險
H7N9的威脅不大可能很快地消失。這一病毒現(xiàn)在正在整個中國地區(qū)的家禽中流行，有可能人們將繼續(xù)地發(fā)生零星感染。研究人員警告說，“和從前的H5N1及H9N2流感病毒一樣，看起來家禽流動通過跨境貿易將病毒傳播至中國之外的地區(qū)只是時間的問題。”
管軼和他的合著者們說，鑒于H7N9可以感染人類，應該“將其視作為流行病毒出現(xiàn)的一個主要的候選者。”管軼指出鑒于流感病毒的數量龐大，有必要將疾病控制以及疫苗開發(fā)作為主要的目標，并且H7N9應該在列表的頂端。
目前的潛在威脅并不少。上個月WHO警告稱，當前新動物流感病毒的多樣性和地理分布是“前所未有的”——在世界各地出現(xiàn)了新病毒大雜燴，包括H10N8、H5N2、H5N3、H5N6和H5N8。有證據表明，不同的亞型當前在更容易及快速地交換基因形成新的病毒株。管軼說，要評估這些增加的多樣性是否代表了新出現(xiàn)大流行病毒有更大的威脅“幾乎是不可能的”。
