杭州師范大學(xué)Hepatology發(fā)表再生研究新發(fā)現(xiàn)
日期：2015-03-10 08:56:34
來自杭州師范大學(xué)、浙江大學(xué)、昆明醫(yī)科大學(xué)等機構(gòu)的研究人員證實，抑制野生型p53誘導(dǎo)的磷酸酶1(wild-type p53-induced phosphatase 1,Wip1)可通過直接激活mTOR促進肝臟再生。該研究成果刊登在國際頂級雜志Hepatology（影響因子11.665）上。
杭州師范大學(xué)鞠振宇(Zhenyu Ju)教授是這篇論文的通訊作者。鞠教授主要從事細胞生物學(xué)、干細胞衰老與再生醫(yī)學(xué)研究，在端粒生物學(xué)與干細胞研究中處于國際領(lǐng)先的地位。
肝臟具有非凡的再生能力來修復(fù)損傷。在大部分肝切除或肝損傷后，殘肝細胞可通過細胞增殖由基本不生長狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榭焖偕L狀態(tài)，以補償丟失、損傷的肝組織和恢復(fù)肝臟的生理功能。然而在許多疾病狀況下肝再生能力往往受到損害。
Wip1是1997年由Fiscella等在尋找γ射線照射下p53基因的靶基因時發(fā)現(xiàn)，為一種依賴于p53高表達的原癌基因。Wip1屬于絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶，主要定位于胞核內(nèi)，由PPM1D基因編碼。近年的研究證實Wip1在多種人類腫瘤中存在過表達，通過失活抑癌基因來促進細胞增殖。
在這篇新文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)Wip1在肝臟再生中發(fā)揮了出乎意料的作用。與在肝外組織中促進細胞增殖這一已知作用相反，他們發(fā)現(xiàn)在肝部分切除術(shù)后Wip1抑制了肝細胞增殖。刪除Wip1可提高肝部分切除術(shù)后肝臟的再生速度。他們證實，這一在Wip1小鼠中觀察到的肝臟再生增強現(xiàn)象是由于mTORC1信號通路激活所致。Wip1與mTOR在物理上發(fā)生互作并導(dǎo)致了mTOR去磷酸化。
有意思的是，研究人員發(fā)現(xiàn)在肝臟再生過程中抑制Wip1還激活了p53信號通路。在Wip1缺陷小鼠中破壞p53信號通路還可進一步促進肝臟再生。這表明Wip1抑制在肝臟再生中發(fā)揮了雙重作用，在通過激活mTORC1信號通路促進肝細胞增殖的同時，還通過激活p53信號抑制了肝臟再生。但mTORC1的促進再生作用壓倒了p53的對抗增殖作用。此外，研究人員證實一種Wip1抑制劑CCT007093可成功地促進肝大部切除術(shù)后肝臟再生，并提高了小鼠的生存率。
這是第一次研究人員證實了mTOR是Wip1的一個新的直接靶點。Wip1抑制可以在肝切除術(shù)后激活mTORC1信號通路并促進肝細胞增殖。這些研究結(jié)果對于急性肝功能衰竭、肝硬化或小體積肝移植等肝臟再生起至關(guān)重要作用的一些疾病狀況具有重要的臨床意義。
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