付向東教授Cell子刊揭示心衰的元兇
日期：2015-03-09 09:20:49
心力衰竭是一種嚴(yán)重的、有時甚至危及生命的疾病，在美國有500多萬人受累于這一疾病。現(xiàn)在來自加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院的研究人員找到了這一復(fù)雜分子拼圖關(guān)鍵的一塊。
在發(fā)表于3月5日《Cell Reports》雜志上的一項研究中，付向東（Xiang-Dong Fu）博士和同事們探討了從最初的心力不足到心臟衰竭的進展過程，發(fā)現(xiàn)了一種稱作為RBFox2的蛋白在這一過程中起至關(guān)重要的作用。
與其名字相反，心力衰竭并不意味著心臟完全地停止工作，而是指心肌衰弱到了不再能夠泵出機體需要的足夠血液的程度。冠狀動脈病、高血壓和心臟缺陷各種各樣的因素都可以導(dǎo)致心力衰竭，當(dāng)前對于這一疾病沒有治愈的方法，只能通過藥物、改變生活方式、提供氧氣和心臟裝置來治療。在某些情況下，要求患者接受心臟移植。
付向東和他的研究小組研究了衰弱的心肌從努力工作維持適當(dāng)?shù)难髁浚ù鷥斊冢┺D(zhuǎn)變?yōu)闊o法維持足夠的血液供應(yīng)（失代償期）發(fā)生的細(xì)胞改變。“許多的信號分子已被證實是代償程序的組成部分，對于向失代償期轉(zhuǎn)變的過程卻知之甚少，”付向東說。
為了解答這一問題，該研究小組探討了已知參與心臟早期發(fā)育及持續(xù)功能的基因剪接蛋白RBFox2。“鑒于它在心臟功能中的作用，我們想知道RBFox2對于失代償?shù)呢暙I，”付向東說。
在他們的研究中，研究人員限制了小鼠的血流量以誘導(dǎo)出與心力衰竭相似的情況，然后在數(shù)周時間內(nèi)測試了它們的RBFox2蛋白水平。“引人注目的是，我們發(fā)現(xiàn)在執(zhí)行這一操作5周后活體小鼠心臟中的RBfox2蛋白大大減少。”
付向東和同事們還在特殊操控缺失RBFox2蛋白的小鼠中檢測了這一蛋白的下降。在這些實驗中，這些缺失RBFox2的小鼠像限制血容量的小鼠一樣形成了心力衰竭的癥狀，表明了RBFox2減少與心肌衰弱之間的功能聯(lián)系。
研究小組隨后設(shè)法從機制上確定了RBFox2喪失導(dǎo)致心臟衰弱的原因。為此，他們檢測了在小鼠各種心臟發(fā)育情況下受控于RBFox2的基因表達改變。具體而言，科學(xué)家們比較了RBFox2刪除或限制血流量的小鼠心臟中檢測到的改變以及在出生后心臟“重塑”過程中的改變。心臟重塑是從出生開始并在整個童年期持續(xù)的一個心臟功能增強的過程。付向東說：“RBFox2刪除誘導(dǎo)的遺傳改變與限制血流量誘導(dǎo)的心理衰竭過程發(fā)生的改變相似，但與心臟重塑過程中發(fā)生的情況相反。這表明在心力衰竭過程中逆轉(zhuǎn)了增強心臟功能的正常發(fā)育程序。”
付向東說，這一研究發(fā)現(xiàn)有可能促成治療心力衰竭的新藥物靶點。
“我們已經(jīng)知道，RBFox2蛋白對維持心肌強壯起非常重要的作用。我們的研究表明，它的表達減少與心肌衰弱相一致。這強有力地表明了這一蛋白是心力衰竭的原因。通過了解這些機制，我們或許能夠找到一種方法來阻止RBFox2表達下降，這或許可以幫助預(yù)防心力衰竭。”
