Cell Rep：癌癥致命復發的關鍵蛋白

日期：2015-03-05 09:12:21

腫瘤在緩解期后的復發，是癌癥死亡的主要原因。癌細胞在治療期間和治療之后能夠保持休眠狀態，只有在一段時間以后才被激活，經常具有更大的侵襲性，是這類疾病最少為人理解的方面。

最近，加州大學舊金山分校（UCSF）兒科副教授Emin Maltepe博士實驗室的研究人員，在Kurosh Ameri博士的帶領下，發現了一種蛋白質，在這個過程中起著至關重要的作用。延伸閱讀：PNAS：抑制癌癥的神奇蛋白。

解決抗藥性癌細胞

實體腫瘤主要由壞死或死亡的細胞組成。Ameri和他的同事們集中關注被這些壞死細胞包圍的腫瘤部分，即perinecrotic區域。

在perinecrotic區域的癌細胞，通常比那些靠近腫瘤表面的癌細胞更難消除，因為它們被剝奪了氧氣和養分——促進治療抵抗的因素。

細胞響應低氧條件的一個經典調節因子是稱為缺氧誘導因子1（HIF-1）的轉錄因子。Perinecrotic區域反常地缺乏HIF-1活性，但它們會保留一小部分HIF靶基因的表達。

這項新研究的作者們發現，這些基因當中一個基因的蛋白產物——稱為HIGD1A的線粒體蛋白，使細胞能夠通過抑制其代謝與毒性活性氧（ROS）產生，而在腫瘤深處的極端環境中生存。

關鍵蛋白抑制腫瘤的生長

當科學家們設計腫瘤過度表達HIGD1A時，腫瘤顯著抑制其生長，研究人員將相關研究結果發表在二月十七日的《Cell Reports》。但是腫瘤細胞的總生存率顯著提高，而且即使在缺乏HIF-1蛋白的小鼠中也能看到這些影響。

為了弄清這些影響背后的機制，研究人員尋找HIGD1A和其他線粒體蛋白之間的相互作用。他們發現，它與負責氧耗量以及ROS生產的電子傳遞鏈組件之間相互作用。HIGD1A蛋白的表達可降低氧耗量，但會引發線粒體ROS形成增加，從而導致細胞抗氧化機制的激活，該機制由另一個關鍵的代謝調節蛋白（AMP依賴性蛋白激酶，或AMPK）驅動。

令人驚訝的是，研究人員發現，在人類癌癥中，即使HIGD1A基因將HIF-1招募到其啟動子區，它也沒有被缺氧或去氧而激活。缺乏響應低氧的HIGD1A表達，是因為HIGD1A基因調控區域的甲基化增加，在實驗中這可以通過應用藥理學DNA甲基化劑或結合氧/葡萄糖剝奪和模擬perinecrotic的環境條件，而得以克服。

這些數據表明，HIGD1A在腫瘤休眠機制中起著重要作用，可能成為腫瘤治療的新靶點。嚴重的氧和營養剝奪可降低多種人類癌癥的DNA甲基轉移酶水平，從而允許HIGD1A表達，可能代表著一種普遍的機制，使腫瘤細胞能夠在這些HIF缺陷的極端環境中生存。

通過深入剖析這些機制，研究人員希望能夠找到新的工具，靶定處于休眠狀態的腫瘤細胞，降低腫瘤復發率。