冰桶挑戰后，Science發布漸凍人研究重大成果

日期：2015-03-05 09:11:32

利用先進的測序技術，研究人員鑒別出了與散發性肌萎縮側索硬化癥（漸凍人癥,ALS）相關的一個新基因。ALS是一種破壞性的神經退行性疾病，可導致患者完全喪失隨意運動能力，在大多數病例中是致命的。

新研究對2,874名ALS患者及6,405名對照人群進行了新一代外顯子組測序，這是迄今為止在一項研究中對最大數量的ALS患者開展的測序。相關研究論文發表在2月19日的《科學》（Science）雜志上。

盡管人們已獲得了許多有關家族性ALS遺傳基礎的知識，目前只有少數的基因確定與散發性ALS有關聯，后者占據了大約90%的ALS病例。這一新的關聯基因TBK1在兩個重要細胞信號通路——炎癥和自噬的交叉點上發揮了關鍵作用。

ALS協會(ALS Association）首席科學家Lucie Bruijn博士說：“鑒別出TBK1將推動了解ALS的發病機制，尤其是以往的研究就表明了一些炎癥和自噬信號通路與這一疾病有關。發現TBK1導致了1%的ALS這一事實大大增進了我們對于這一疾病遺傳基礎的認識。”

研究的共同領導者、哥倫比亞大學醫學中心（CUMC）基因組醫學研究所主任、遺傳學與發育教授David B. Goldstein博士說：“這項研究向我們表明大規模的遺傳研究不僅能夠在ALS中很好地起作用，還可以幫助精確地描繪出與ALS相關的一些關鍵生物學信號通路，它們隨后將成為靶向性藥物開發工作的焦點。ALS是由數十個不同的遺傳突變引起的一種相當復雜的疾病，我們才開始去認識它。我們鑒別出的突變越多，就越能夠更好地解讀并影響導致疾病的一些信號通路。”

Biogen Idec公司高級副總裁Tim Harris博士說：“這些研究結果顯示了外顯子組測序在尋找讓個體易患疾病的罕見變異以及鑒別潛在干預點方面的能力。我們正在追蹤調查這一信號通路的功能，某一天這項研究或許會讓ALS患者受益。”

通過搜索這項ALS研究生成的巨大數據庫，Goldstein博士和同事們發現了幾個似乎促成了ALS的基因，最引人注目的就是TBK1 (TANK-Binding Kinase 1)，以往的一些小規模的研究并未檢測到它。TBK1突變存在于大約1%的ALS患者中。該研究還發現了從前被認為在ALS中發揮次要作用的一個基因OPTN，有可能實際上是這一疾病的一個重要作用因子。

Goldstein博士說：“值得注意的是，TBK1蛋白和OPTN基因編碼的optineurin蛋白之間在物理上和功能上發生了互作。兩種蛋白都是一些炎癥和自噬信號通路正常發揮功能的必要條件，現在我們證實任一個基因發生突變都與ALS有關。因此需要TBK1和OPTN的信號通路出現異常在某些ALS患者中發揮了重要作用，這一點毫無疑問。”

當前研究人員正利用患者來源的誘導多能干細胞(iPS細胞)以及攜帶TBK1或OPTN突變的小鼠模型，來研究ALS疾病機制并篩查一些候選藥物。有幾個影響TBK1信號的化合物已被開發出來用于癌癥，人們認為在癌癥中這一基因對腫瘤細胞的生存發揮了作用。