Cell發現阿爾茨海默氏癥治療新靶點
日期：2015-03-04 08:58:08
一項新研究揭示出了多發性硬化癥（MS）和阿爾茨海默氏癥的一個潛在治療靶點，表明觸動腦細胞表面的一個蛋白可以幫助減慢這些以及其他神經系統疾病的進展。
利用小鼠開展研究，來自圣路易斯華盛頓大學醫學院的兩個研究小組各自將這一蛋白與清除大腦中碎片的能力關聯到了一起。作為日常精神活動的副產物以及誤導的免疫系統攻擊腦細胞所生成的結果，這些廢物不斷地累積。如果有太多的碎片長時間存在于大腦中，就可以促成神經系統疾病。
在發表于2月26日《細胞》（Cell）雜志上的一項研究中，科學家們證實在TREM2蛋白缺陷的小鼠中阿爾茨海默氏癥斑塊的累積速度更快。而在另一項發表在1月29日《Acta Neuropathologica》雜志上的研究中，研究人員證實缺失TREM2蛋白的小鼠難以清除大腦中神經細胞保護層損傷生成的碎片。這一問題被認為發生于多發性硬化癥以及其他一些神經系統疾病中。
其中一項研究的資深作者、神經病學助理教授Laura Piccio博士說：“我們一直對找到一些方法來控制自然中發生的、幫助清潔和修復大腦的機制感興趣，這些新研究提供了明確的證據表明TREM2有可能就是這樣的一個靶標。”
科學家們正在尋找一些方法來激活這一蛋白以減慢或是阻止神經系統疾病造成的損傷。
以往的研究曾將TREM2基因的一些罕見形式與早發性癡呆，以及阿爾茨海默氏癥、帕金森病以及肌萎縮側索硬化癥（ALS）的風險增高關聯到一起。
科學家們已經知道，存在于小膠質細胞上的這一蛋白幫助維持和修復了中樞神經系統。新研究第一次提供了明確的證據證實，這一蛋白至少在其中一些過程中發揮了重要的作用。
在阿爾茨海默氏癥中，通常情況下會被清除出大腦的代謝副產物β-淀粉樣蛋白（amyloid beta）累積形成斑塊。病理學教授Marco Colonna以及神經病學副教授John Cirrito實驗室的研究人員，用罹患阿爾茨海默氏癥樣疾病的遺傳工程小鼠繁殖出了缺失TREM2基因的小鼠。
第一作者、博士后學者王亞明（Yaming Wang，音譯）在后代小鼠中監測了隨著它們的衰老淀粉樣蛋白斑的累積情況，發現缺失這一基因顯著加速了斑塊的累積。
Colonna說：“我們發現當存在TREM2時，小膠質細胞圍繞著淀粉樣蛋白斑聚集，這大概是因為這些細胞正在準備要吸收并分解這些斑塊。當缺失TREM2時則不會發生這種聚集。”
在多發性硬化癥中，被誤導的免疫細胞向神經細胞的保護層損傷髓鞘（myelin）發動了攻擊，在腦組織中留下一些髓鞘碎片。無法即時地清除這些碎片可以加重疾病引起的損傷，抑制修復機制。
在多發性硬化癥研究中，Piccio和華盛頓大學醫學院John L. Trotter 多發性硬化癥中心及Barnes-Jewish醫院的同事們向缺失TREM2基因的小鼠提供了一種叫做銅宗（cuprizone）的化合物。銅宗以與多發性硬化癥患者中看到的相似的方式導致了髓鞘喪失。
Piccio說：“當我們給予正常小鼠這種化合物時，它們能夠將大多數的髓鞘碎片清除出大腦。但當我們將銅宗給予沒有這一基因的小鼠，并在4、6和12周后觀察它們的大腦時，我們仍然看到了受損髓鞘的跡象。”
在接觸銅宗后這些小鼠的運動協調也更加明顯地受損。這有可能反映了受損髓鞘持續存在于大腦中增強了對腦細胞的損傷。
Colonna和同事們證實，TREM2檢測了與β-淀粉樣蛋白和受損神經元相關的一些分子。他們認為，在碎片清除出大腦之時這一蛋白幫助阻止了小膠質細胞發生自毀。
他解釋說：“這是在免疫細胞中非常常見的一種機制。當一種信號激活免疫細胞，它們啟動對入侵物的攻擊或是發揮作用修復損傷時，它們會非常迅速地啟動能量使用。如果這些細胞未接收到證實需要它們服務的第二信號，這種增高的能量消耗將會殺死它們。”
