Nature醫學：用CRISPR模擬癌癥
日期：2015-03-03 09:31:24
大腸癌是臨床上常見的一種消化道惡性腫瘤，在美國等發達國家發病率特別高。就國內而言，大腸癌的發病率目前處于第三位，而且其發病率還在逐步上升。造成大腸癌患者死亡的首要原因是，癌癥的侵襲和轉移。
大腸癌的發展始于一種良性腫瘤的形成（腺瘤）。據估計，在五十歲以上的人群中，30%-50%會長出腺瘤。這種良性瘤或息肉屬于癌癥前期的病變，一旦它們進一步累積遺傳突變就會發展成為大腸癌。
人們發現，涉及WNT、MAPK、TGF-β、TP53和PI3K通路的編碼基因在大腸癌中頻頻發生突變。這些通路能影響腸道干細胞巢（niche）的信號傳導，但人們并不清楚相關突變對大腸癌發展的具體貢獻。
Keio大學的研究團隊建立了源自正常腸道上皮的類器官，并用CRISPR系統向其中引入了多個突變。這項發表在Nature Medicine雜志上的研究，為人們展示了“驅動”通路發生突變對大腸癌侵襲性的影響。
細菌為了與病毒或入侵核酸進行斗爭，演化出了許多防御機制，以CRISPR為核心的適應性核酸免疫系統就是其中之一。在CRISPR和CRISPR相關蛋白（Cas）的幫助下，細菌可以在小RNA分子的引導下，靶標和沉默入侵者的遺傳信息。近年來，CRISPR系統已經成為了炙手可熱的基因編輯工具，掀起了一股全球性的基因組編輯熱潮。
研究人員通過CRISPR系統引入了腫瘤抑制基因APC、SMAD4和TP53突變，以及癌基因KRAS和PIK3CA突變。他們發現，表達全部五種突變的類器官，不依賴干細胞巢的因子就能在體外生長，而且移植到小鼠腎包膜下會形成腫瘤。
進一步研究表明，這種類器官注射到小鼠脾臟之后會發生微轉移（含有休眠的腫瘤起始細胞），但癌細胞并不能在肝臟站穩腳跟。而源自人類腺瘤的類器官（染色體不穩定）在移植后會形成大的轉移集落。
這項研究指出，“驅動”通路突變可以在腫瘤微環境中維持干細胞，但大腸癌的侵襲性行為還需要更多的分子損傷。
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