潘滔教授Nature揭示重要表觀遺傳開關
日期：2015-02-28 09:01:44
信使RNA(mRNA)上的一些表觀遺傳修飾被認為在基因表達中發揮了重要的作用，并在近期被證實影響了如生物鐘管控和肥胖等一些生物學過程。但當前人們對于相關的特異性作用機制仍知之甚少。
現在由來自芝加哥大學的科學家們領導的一項新研究揭示出，一些mRNA上的表觀遺傳修飾充當了結構“開關”——通過物理上開放折疊mRNA鏈中的空間，使得RNA結合蛋白能夠識別及讀取其他方式無法接近的mRNA區域。這些發表在2月25日《自然》（Nature）雜志上的研究結果，提供了對這一新興研究領域的新認識。
論文的資深作者、芝加哥大學生物化學和分子生物學教授潘滔（Tao Pan）博士說：“RNA表觀遺傳修飾幾乎影響了所有的RNA-蛋白質互作。我們預計，這一‘開關’機制是通過影響RNA-蛋白質互作來充當了廣泛生物活動的一個主要調控因子。”
基因的表達受到幾種不同機制的調控。針對其中一種機制：DNA上的表觀遺傳改變對于基因激活或失活的貢獻，人們已經進行了充分的研究。盡管RNA上的一些表觀遺傳改變也得到了確定，但直到最近才開始細查這一被稱為做表觀轉錄組（epitranscriptome）的現象在基因表達中的作用。
RNA上最豐富的表觀遺傳改變就是將一個甲基添加到某些腺苷核苷酸上，這一稱作為6-甲基腺嘌呤(N6-methyl-adenosine,m6A)的修飾。有人認為它代表了一個“密碼”，影響了RNA結合蛋白如何讀取以及解讀由RNA傳達的遺傳指令。
潘滔教授及同事們發現了mRNA上有一些特殊m6A修飾增強了mRNA與一種稱作為HNRNPC的常見RNA結合蛋白的互作。這一蛋白識別及結合一種特異的核苷酸序列——5個連續的尿苷。然而，m6A修飾只改變腺苷核苷酸。HNRNPC直接結合m6A位點無法解釋mRNA-蛋白質互作之間的差異。
不同于DNA雙螺旋結構，單鏈mRNA將自身折疊成各種各樣的復雜結構。研究人員首先發現，他們鑒別的一種特異的m6A修飾定位在RNA鏈將自身折疊成發夾環的地方。在這一m6A位點的對面是由連續的5個尿苷構成的一段序列——HNRNPC的靶結合位點。
該研究小組發現，m6A的存在通過在物理上為蛋白質識別該位點開放空間，使得這一靶結合位點更加容易接近。這提高了HNRNPC對這一RNA的吸引力。沒有m6A，這一結合位點就會被隱藏在發夾內難以接近。
潘滔說：“諸如HNRNPC一類的RNA結合蛋白在細胞中有著成千上萬潛在的結合位點。RNA結構的甲基化使得一些被隱藏的位點能夠更好地競爭結合蛋白。我們將這稱作為m6A開關。”
通過一種模型及分析方法來確定這些尿苷位點依賴于m6A結合HNRNPC，研究小組驗證了他們的研究結果。他們還采用一種方法在整個細胞內搜尋了這些位點，發現大約有40,000個這樣的影響HNRNPC結合的m6A位點，表明這種現象普遍存在，并有可能適用于其他的蛋白質互作。
研究人員發現，當從這些位點除去m6A時mRNA的豐度降低，選擇性剪接的模式發生了改變。“這表明，mRNA上的一些表觀遺傳改變最終改變了生成的蛋白質，這有可能與健康或疾病有關聯，”潘滔說。
該研究小組正在進一步分析這一m6A開關的結構和功能影響，以及影響其功能的突變。潘滔說：“我們仍在了解更多關于基因調控機制的知識。與DNA甲基化和組蛋白修飾相似，這一機制代表了對于基因表達另一層次的表觀遺傳調控。”
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