Nature揭示先天免疫激活機(jī)制
日期：2015-02-10 09:00:24
來自東京大學(xué)的研究人員闡明了Toll樣受體9(TLR9)結(jié)合病原體DNA，激活先天免疫系統(tǒng)的機(jī)制。這一研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于設(shè)計(jì)出一些靶向TLR9的新型抗病毒、抗菌、抗過敏以及其他的藥物具有極其重要的意義。該項(xiàng)研究發(fā)表在《自然》（Nature）雜志上。
先天免疫作為機(jī)體第一道屏障系統(tǒng)，對(duì)外來病原體的清除以及引導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生有效的適應(yīng)性免疫應(yīng)答具有至關(guān)重要的作用（延伸閱讀：Nature：是誰(shuí)觸動(dòng)了免疫應(yīng)答的扳機(jī) ）。先天免疫通過通過模式設(shè)別受體（PRR）來識(shí)別病原體的保守結(jié)構(gòu)即病原體相關(guān)分子模式（PAMP）。常見的PAMP包括脂多糖（LPS）、肽聚糖（PGN）、鞭毛蛋白以及一些微生物的核酸分子。這些PAMP能夠被PRR識(shí)別進(jìn)而激活下游信號(hào)通路，引起炎癥反應(yīng)或抗菌應(yīng)答。到目前為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)三類PRR: Toll樣受體（TLR）、RIG-I樣受體（RLR）以及NOD樣受體（NLR）。
1997年，科學(xué)家們?cè)诓溉閯?dòng)物中發(fā)現(xiàn)第一個(gè)同源于果蠅Toll的蛋白受體，并命名為TLR4,以后Toll家族不斷壯大，至今已經(jīng)確認(rèn)12個(gè)哺乳動(dòng)物的TLR。TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6在細(xì)胞表面，識(shí)別細(xì)菌和病毒的外部成分。TLR3、TLR7、TLR8、TLR9則定位于細(xì)胞內(nèi)的區(qū)室中，識(shí)別核酸成分。
細(xì)菌或病毒等入侵病原體會(huì)以DNA片段、蛋白質(zhì)或其他生物分子等形式留下一些痕跡。膜結(jié)合蛋白TLR9是通過識(shí)別細(xì)菌和病毒特異性的模體——稱作為胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤(CpG)的DNA序列來檢測(cè)到這些痕跡，由此引發(fā)干擾素釋放及誘導(dǎo)炎癥。但直到最近人們對(duì)于TLR9的結(jié)構(gòu)以及它發(fā)揮功能的機(jī)制仍不清楚。
東京大學(xué)藥物科學(xué)學(xué)院的Toshiyuki Shimizu教授研究小組，與東京大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所以及大阪大學(xué)工程學(xué)院的研究人員合作，以游離蛋白、與一種抑制DNA結(jié)合，以及與一種激動(dòng)劑DNA結(jié)合三種重要的形式確定了環(huán)形TLR9的結(jié)構(gòu)。在前兩種情況下，TLR9以單環(huán)形式存在，而當(dāng)與一種激動(dòng)劑例如包含CpG模體的DNA片段結(jié)合時(shí)，它的兩個(gè)環(huán)結(jié)合在一起形成了享有兩個(gè)DNA分子的二聚體。研究人員利用日本光子工廠（Photon Factory）和同步輻射光科學(xué)研究中心SPring-8的光束線獲得晶體學(xué)數(shù)據(jù)生成了這一成果。
Shimizu教授說：“TLR9是治療病毒感染、癌癥、自身免疫性疾病等的一個(gè)有前景的藥物靶點(diǎn)，因此從十多年前發(fā)現(xiàn)它以來研究人員一直在設(shè)法闡明TLR9識(shí)別病原體DNA的結(jié)構(gòu)機(jī)制。這項(xiàng)研究工作是朝著開發(fā)出靶向TLR9藥物邁出的一大步，并增進(jìn)了我們對(duì)于TLR9感知核酸機(jī)制的認(rèn)識(shí)。”
“由于在先天免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用TLRs受到了極大的關(guān)注，我們的研究小組多年來將研究焦點(diǎn)放在了TLRs的結(jié)構(gòu)研究上。我們認(rèn)為，通過結(jié)構(gòu)分析生成的影像才能讓我們確切地了解TLR的功能。實(shí)際上，我們對(duì)于這一研究的結(jié)果感到非常驚訝：兩種DNA分子——激動(dòng)劑和抑制劑與TLR9上完全不同的位點(diǎn)結(jié)合，這些DNA分子呈現(xiàn)出我們無法預(yù)料到的、完全不同的結(jié)構(gòu)。”
