王陽紅院士Cancer Res發(fā)表癌癥新文章

日期：2015-02-10 08:59:19

來自第二軍醫(yī)大學和江蘇省腫瘤醫(yī)院的研究人員證實，在肝細胞癌（HCC）中CYP3A5通過調(diào)控mTORC2/Akt信號發(fā)揮了腫瘤抑制因子作用。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)表在2月3日的《癌癥研究》（Cancer Research）雜志上。

中國工程院院士、第二軍醫(yī)大學的王紅陽(Hong-yang Wang)教授是這篇論文的通訊作者。王紅陽院士長期從事惡性腫瘤的基礎與臨床研究，對腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子病理機制和細胞信號轉(zhuǎn)導有重要建樹。迄今在Cancer Cell、Nature等有影響的主流期刊發(fā)表論文100多篇。

肝細胞癌是嚴重威脅人類生命健康及生活質(zhì)量的重要消化系惡性腫瘤之一，慢性乙型肝炎病毒（HBV）的長期感染和黃曲霉毒素（AF）的暴露是導致HCC的兩大重要病因。AF是黃曲霉的代謝產(chǎn)物，主要污染生長中或收獲后貯存的玉米、花生等食物，最常見和毒性最大的AF是AFB1。研究表明，AFB1要經(jīng)細胞色素P450酶（CYP450）系統(tǒng)氧化為AFB1-外-8,9-環(huán)氧化物才有誘變作用，AFB1-外-8,9-環(huán)氧化物與血漿白蛋白或DNA共價結合成AFB1-白蛋白加合物或AFB1-DNA加合物，引起DNA的改變，從而導致個體肝細胞癌易感性增加。

CYP450家族參與人體中許多內(nèi)源性化合物的轉(zhuǎn)化過程，對生物體內(nèi)的新陳代謝起著非常重要的作用。哺乳動物的CYP450酶主要表達在肝臟和小腸。根據(jù)結構特征、底物特異性和基因同源性來分類，其中有四個CYP450基因族（CYP1、CYP2、CYP3和CYP4）承擔大量的肝臟內(nèi)外源性物質(zhì)和口服藥物的代謝作用，與化學物質(zhì)致癌關系比較密切。

CYP450家族中含量最多、最重要的是CYP3A酶。CYP3A家族成員一方面參與了AFB1的代謝活化，生成具有DNA結合活性的活性代謝產(chǎn)物AFBO,同時又參與了AFB1的I相解讀，生成無遺傳毒性的代謝產(chǎn)物AFQ1。CYP3A4和CYP3A5是CYP3A家族中兩個主要成員。以往的研究發(fā)現(xiàn)， CYP3A5的基因多態(tài)性可影響蛋白表達水平和氧化活性，可能與肝癌的發(fā)生相關。

但一直以來研究人員都認為CYP3A5并未直接影響癌癥的進程。在當前的文章中，研究人員對這一觀點提出了挑戰(zhàn)，證實在許多肝細胞癌中CYP3A5下調(diào)，其發(fā)揮了重要的腫瘤抑制因子作用來對抗惡性表型。研究人員發(fā)現(xiàn)在檢測的多組人類肝細胞癌中CYP3A5下調(diào)。且CYP3A5水平下降與更積極的血管侵襲、分化不良、治療后疾病復發(fā)時間縮短以及患者較差的總生存率相關聯(lián)。

進一步的機制研究證實，在體內(nèi)外CYP3A5通過抑制AKT信號過表達限制了MMP2/9的功能，阻止了肝細胞癌的遷移和侵襲。在CYP3A5過表達的肝癌細胞中AKT Ser473位點磷酸化受到抑制，mTORC2而非Rictor/mTOR復合物形成是這一事件的必要條件。研究人員發(fā)現(xiàn)，CYP3A5誘導ROS累積是mTORC2活性的關鍵上游調(diào)控因子，這與大多數(shù)轉(zhuǎn)移能力下降的臨床肝癌樣本中谷胱甘肽（GSH）氧化還原活性下降這一結果相一致。