軍事醫(yī)學科學院Cell子刊揭示蛋白酶體調(diào)控機制

日期：2015-02-09 09:05:47

來自軍事醫(yī)學科學院生物工程研究所的研究人員證實，c-Abl非受體酪氨酸激酶通過控制蛋白酶體PSMA7亞基的泛素化降解調(diào)節(jié)了蛋白酶體的豐度。研究結果發(fā)布在2月3日的《Cell Reports》雜志上。

軍事醫(yī)學科學院生物工程研究所的曹誠（Cheng Cao）研究員和劉萱（Xuan Liu）博士是這篇論文的共同通訊作者。曹誠研究員的主要研究方向為細胞的分子生物學、病毒-宿主相互作用及疫苗。迄今已在Molecular Cell等國際核心期刊發(fā)表論文20篇。

泛素-蛋白酶體降解途徑是細胞內(nèi)蛋白質(zhì)活性調(diào)節(jié)的重要手段，在許多生物學過程中發(fā)揮重要作用。細胞內(nèi)絕大多數(shù)蛋白質(zhì)都通過蛋白酶體降解，并借此調(diào)控細胞周期、細胞凋亡、胚胎發(fā)育、染色質(zhì)穩(wěn)定性、抗原提呈、基因轉錄以及DNA損傷修復等生命過程。研究表明，當受到外界刺激或者由于自身生長特點導致細胞的生理狀態(tài)發(fā)生改變時，蛋白酶體介導的迅速且不可逆的特異性蛋白質(zhì)降解作用可為細胞打破舊的胞內(nèi)調(diào)節(jié)網(wǎng)絡秩序，建立新秩序的基礎。泛素依賴的蛋白酶體降解途徑失調(diào)會導致許多功能的紊亂，包括惡性腫瘤的發(fā)生、神經(jīng)退行性疾病及系統(tǒng)性自身免疫疾病等。

完整的26S蛋白酶體復合物的分子量約2000kDa，由20S核心復合物（core particle,CP）和19S或11S調(diào)節(jié)復合物（regulatory particle，RP）組成。20S核心復合物分子量約為700 kDa，由四個同軸的、聚合成環(huán)狀的七聚體（7個亞基）壘疊形成中空的桶狀結構。蛋白酶體的組裝和成熟過程十分的復雜。此外，蛋白酶體的豐度也受到蛋白酶體周轉（turnover）的高度調(diào)控。

c-Abl非受體酪氨酸激酶在哺乳動物細胞中廣泛表達，通過NLS和NES在細胞核和細胞質(zhì)之間活躍穿梭。c-Abl在不同的亞細胞結構定位具有相應的生物學功能，通過蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)-DNA之間的相互作用及其激酶活性在細胞增殖、凋亡、DNA損傷修復以及細胞粘附、遷移等過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。

PSMA7是人類20S蛋白酶體的α4亞基，有248個氨基酸殘基組成，在蛋白酶體的組裝及亞細胞定位等方面具有十分重要的作用。在以往的研究中，曹誠課題組證實c-Abl/Arg酪氨酸激酶可以直接與PSMA7亞基相互作用并使之發(fā)生酪氨酸磷酸化。

在這篇新文章中，研究人員進一步證實PSMA7亞基會遭受泛素-蛋白酶體降解。c-Abl/Arg非受體酪氨酸激酶介導的PSMA7 Y106位點磷酸化，可以抑制PSMA7的泛素-蛋白酶體途徑降解。BRCA1特異性地充當了PSMA7泛素化的E3泛素連接酶。c-Abl/Arg通過控制PSMA7亞基供應調(diào)控了細胞蛋白酶體的豐度。研究人員證實在c-Abl/Arg RNAi抑制或c-abl/arg缺陷細胞中PSMA7水平下調(diào)可導致蛋白酶體豐度下降。響應氧化應激c-Abl介導的蛋白酶體水平上調(diào)可以補償活性氧（ROS）誘導的蛋白酶體活性受損。